miércoles, 15 de mayo de 2013

Carta Abierta a la Defensoría del Pueblo

Mayo del 2013

Carta Abierta

Defensoría del Pueblo
República Bolivariana de Venezuela


El motivo de la presente es para solicitar asistencia directa de parte de ustedes a todo aquel consumidor de marihuana que haya sido capturado con posesión de marihuana para su consumo personal ya que encontramos repetidas violaciones por parte de los funcionarios de los organismos de seguridad y defensa a los articulos 141 y 147 de la ley de drogas.

La idea es establecer una conexión de la Defensoría del Pueblo y nosotros La Asociación Defensora del Consumidor de Marihuana en Venezuela para evitar hechos irregulares

Así como tambien queremos hacerle saber que nosotros los consumidores de marihuana estamos dispuestos a ser sometidos a los examenes medicos, psiquiatricos, psicologicos y sociales contemplados en el artículo 141 de la ley de drogas para demiostrar que somos ciudadanos normales y no necesitamos ningún programa de inserción social.

También quisiéramos acotar nuestro desacuerdo a la ilegalidad de la marihuana, ya que no tiene fundamentos científicos probados.


Gracias por su atención, nos despedimos de ustedes cordialmente,

Asociación Defensora del Consumidor de Marihuana en Venezuela




lunes, 6 de mayo de 2013

Sobre la discriminación humana despues de cometer una infracción menor

Nuestro Colectivo esta trabajando para consolidar esfuerzos en la defensa del consumidor de marihuana, planta que no tiene fundamentos probados que justifiquen su Ilegalidad. Aquí tenemos una refleccion de uno de nuestros compañeros consumidores:

Al-Mualim Altair Bones Minifiesto 420

El 20 de abril es un día que conmemora la decidida practica de nuestros derechos como individuos en la sociedad,en el marco del respeto, así como también, la resistencia de una parte de la población tanto de Venezuela como del mundo a la criminalizacion por parte de las las leyes y los convencionalismos sociales a personas tan solo por ser consumidora de cannabis. La criminalizacion de la marihuana comenzó en las primeras décadas del siglo XX en EE.UU a causa de intereses creados entre empresas del algodón y sectores policiales que se habían encargado de perseguir la distribución de alcohol en la época de la ley seca (1920-1933), luego se extendería a nivel mundial en el año 1961 en la convención única sobre estupefacientes en la ONU, dicha convención provocaría el establecimiento de una estructura legal y policial para hacer cumplir la prohibición y desarticular el proceso de producción-distribución-consumo en algunos países ese caso no era el venezolano, ya que aquí ni se producía, ni consumía cannabis,
las leyes y la policía aliados a factores conservadores de la sociedad han penalizado el consumo y posesión de canabis, en los primeros años de la prohibición la acción del estado fue extremadamente represiva, las personas pasaban varios días en prisión por posesión de consumo y un castigo penal por la reiteración del mismo, los medios de comunicación y la propaganda llamaban a estigmatizar al consumidor como un delincuente, asociándolo con sentimientos de miedo hacia otras personas para aislarle socialmente y así detener la expansión del consumo, esta política solo provoco pobreza en el consumidor a causa de la exclusión y aun en la actualidad es causada, aun cuando la tolerancia social es mayor que en el pasado, muchos policías roban a los consumidores, se dedican a detenerlos para encontrarle un poco de canabis, si lo hallan, le pueden quitar a una persona desde 100 bsf a 2000 bsf, si no es asi, pero te identifican como consumidor, en algunas ocasiones buscan formas para robarte alguna pertenencia o en caso contrario te caen a golpes antes de dejarte ir; llevar preso a un consumidor es un acto inútil ya que dentro de todo tipo de reten existe el consumo de cannabis, el cual funciona como negocio para las mafias policiales.

El consumo personal legalmente es hasta 20 gramos en el caso de la marihuana, aun así es castigado con hasta 48 horas de detención y de incomodidades innecesarias para el consumidor, luego de esa cantidad se declara posesión ilícita y es penado por la ley con 1 a 3 años, muchas personas por algunos gramos de mas son enviados a sitios de reclusión cuando no representan un peligro a la sociedad, siéndole mas bien perjudicial al afectar el desarrollo personal de muchas personas en las cuales el estado ha invertido sus recursos para su formación integral, fomentando el desarrollo ilegal del narcotrafico dentro de las cárceles dándole recursos a las mafias de abogados, custodios, guardias y presidiarios que explotan economicamente a la mayor parte de los reos, siendo la persecución al cannabis un negocio que fomenta la corrupcion, jamas encontraran los factores sociales que ven en peligro la salud publica una solución al contrario, muestra efectos dañinos en otras areas de la sociedad.
Ante tales problemas, es importante plantear para el debate y la reflexión ideas de solución los movimientos o las personas que abogan por la defensa de sus libertades personales establecidas en al articulo 20 de la Constitución de la República Bolivariana de Venezuela, mediante el debate en sus sitios de reunión o en redes sociales claramente ven con aprobación la despenalización del consumo y la posesión, asi como tambien la autorización para la realización de cultivos de cannabis para uso personal, dichas ideas en la practica eliminaran el racismo social contra el consumidor en la sociedad, la violencia y la corrupción policial contra el, por lo que el desarrollo integral del individuo no se vera afectado por las trabas sociales, las cuales son causantes de pobreza en una parte de la población y así facilitar un contexto para el individuo que permita superar las dificultades y concretar sus proyecciones, así como también las policías no perderán su tiempo persiguiendo o robando jovenes que no representan peligro alguno para la sociedad, así el Estado vera mejor invertido sus recursos; tambien se reducirán considerablemente los ingresos de las mafias carcelarias y las organizaciones violentas que se benefician del monopolio sobre la producción de cannabis, reduciendo su capacidad económica para cometer injusticias, de esa manera se incluiría a otro grupo social excluido desde el pasado, haciendose justicia para el bien de las personas lo cual debe generar una conciencia colectiva que promueva la inclusión, la igualdad y la solidaridad para el bien de todos, de verdad y no en teoría, en nuestra sociedad.
Exigimos a la Defensoría del Pueblo que se nos proteja de las irregularidades a que somos víctima los consumidores

lunes, 1 de abril de 2013

Estudio Científico de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid


ACTUALIZACIÓN SOBRE EL POTENCIAL TERAPÉUTICO
DE LOS CANNABINOIDES
Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides
ISBN: 978-84-692-0828-1
Depósito Legal: M-13638-2009











Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC)
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Facultad de Medicina
Universidad Complutense de Madrid
28040 Madrid
e-mail: seic@med.ucm.es
http://www.ucm.es/info/seic_web/
teléfonos: 91 394 14 50 / 91 394 46 68
Fax: 91 396 16 91

Índice
Prólogo ...................................................................... 7
Capítulo 1. Estado actual de los conocimientos sobre la
            bioquímica y la fisiología del SCE ....................9
Capítulo 2. Avances recientes en la farmacología del
             sistema endocannabinoide ........................... 29
Capítulo 3. Potencial de los cannabinoides
            en el tratamiento del dolor ........................... 49
Capítulo 4. Potencial de los cannabinoides
            en el tratamiento de la isquemia................... 63
Capítulo 5. Potencial de los cannabinoides en el
            tratamiento de la enfermedad de Parkinson.. 85
Capítulo 6. Potencial de los cannabinoides en el
            tratamiento de la enfermedad de Huntington. 105
Capítulo 7. Potencial de los cannabinoides en el
            tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 127
Capítulo 8. Potencial de los cannabinoides en el
            tratamiento de la esclerosis múltiple.. ........ 141
Capítulo 9.
Potencial de los cannabinoides en el
tratamiento de la lesión medular.. .............. 153
Capítulo 10. Potencial antiemético de los cannabinoides 169
Capítulo 11. Potencial antitumoral de los cannabinoides 183
Capítulo 12. Potencial orexígenico de los cannabinoides. 193
Capítulo 13. Potencial del sistema cannabinoide en el
tratamiento de la dependencia
a drogas de abuso...................................... 219
Capítulo 14. Relación del sistema cannabinoide con la
fisiopatología y el tratamiento
de la esquizofrenia.. ................................... 239
Capítulo 15. Relación del sistema cannabinoide con la
fisiopatología y el tratamiento
de la depresión.. ........................................ 257
Autores
.................................................................. 271

Prólogo
Aunque en realidad no haya pasado tanto tiempo, quedan
ya muy lejos las etapas iniciales de investigación en el campo de
los cannabinoides. Aquellos estudios pioneros en los que se ais-
laron y caracterizaron los principales componentes del cannabis
fueron rápidamente desbordados por el descubrimiento de la
existencia en el cuerpo humano de un sistema cannabinoide,
implicado en múltiples procesos fisiológicos y cuya alteración
estaba relacionada con muy diversos tipos de patologías.
Nuestro cerebro, así como muchos órganos periféricos,
fabrican, contienen y utilizan una serie de moléculas que de-
nominamos cannabinoides endógenos o “endocannabinoides”
que, aunque estructuralmente diferentes a los cannabinoides
presentes en la marihuana, el hachís o cualquier otra prepara-
ción de la cannabis sativa, forman parte de un sistema de mo-
dulación del organismo que contiene las dianas sobre las que
actúan los cannabinoides vegetales.
Una parte del auge que ha experimentado la investigación
sobre los cannabinoides deriva de las expectativas que se han
creado en torno a las posibles aplicaciones terapéuticas de es-
tas sustancias, un tema de evidente actualidad y que desborda
de hecho la frontera de lo estrictamente científico o clínico. Las
investigaciones realizadas están poniendo de manifiesto que la
manipulación farmacológica de este nuevo sistema de modula-
ción con moléculas progresivamente mas selectivas, en cuanto a
las dianas sobre las que pueden actuar, puede proporcionar be-
neficio terapéutico en diversas patologías, algunas de ellas huér-
fanas hasta el momento de eficaces tratamientos farmacológi-
cos.
En el año 2003 la Agencia Antidroga de la Comunidad de
Madrid financió un libro, en el que participamos los miembros
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de la SEIC, titulado “Actualización de los conocimientos acerca
del uso terapéutico de los cannabinoides” en el que se intenta-
ba “revisar de forma precisa, el estado de la ciencia en cuanto
al conocimiento del sistema cannabinoide y actualizar los co-
nocimientos acerca de la utilización terapéutica de los mis-
mos”.
Sin embargo, dada la velocidad a la que se desarrollan los
conocimientos en el campo de los cannabinoides, los datos pre-
sentados en aquel libro ya pertenecen al pasado. Hemos creído,
por tanto, conveniente realizar una actualización en la que pre-
sentamos los avances producidos en los últimos años. Para ello,
la presente monografía aborda de manera exhaustiva el estado
actual de la investigación sobre aquellas patologías en las que
pueda estar implicado el sistema cannabinoide, a la búsqueda
de las posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides.
Los autores de cada uno de los capítulos son expertos en el te-
ma y sus publicaciones han aparecido en revistas internaciona-
les de reconocido prestigio. Todo ello es garantía, no solo de la
actualidad de los resultados presentados, sino también de la ca-
lidad del análisis realizado sobre las posibles aplicaciones de los
cannabinoides a los diferentes tipos de patologías que son con-
sideradas a lo largo del libro.
Sistema cannabinoide endógeno:
aspectos bioquímicos
e implicación fisiológica
I. Díaz-Laviada Marturet
1

1.1. Introducción
El Sistema Cannabinoide Endógeno (SCE) o Endocanna-
binoide es un nuevo sistema regulador capaz de modular gran
variedad de efectos fisiológicos, formado por ligandos endóge-
nos, receptores específicos y mecanismos de síntesis y degra-
dación. Los ligandos endógenos, son una nueva clase de regula-
dores lipídicos entre los que se encuentran amidas y ésteres de
ácidos grasos de cadena poliinsaturada. Sus principales dianas
moleculares son los receptores de cannabinoides tipo 1 y tipo 2,
a los que también se unen varios de los componentes psicoac-
tivos de la planta Cannabis sativa y por ello, los endocannabi-
noides muestran una actividad cannabimimética, es decir, re-
producen la mayoría de los efectos descritos para los
derivados del Cannabis Una vez sintetizados y liberados, los
endocannabinoides son internalizados de nuevo en la células
mediante un sistema de recaptación que incluye diversas en-
zimas hidrolíticas. Algunos de los endocannabinoides pueden
unirse, además, a otros receptores entre los que se encuentra
el receptor de vanilloides TRPV1 y el receptor nuclear PPAR.
Todo ello forma parte del SCE, que se detalla a continuación.
1.2. Cannabinoides endógenos o endocannabinoides
Los endocannabinoides se definen como compuestos endó-
genos, producidos en diferentes órganos y tejidos, capaces de
unirse a los receptores de cannabinoides. En la actualidad se han
identificado varios tipos de cannabinoides endógenos, todos de
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I DÍAZ-LAVIADA MARTURET
naturaleza lipídica y derivados de ácidos grasos poliinsaturados
de cadena larga. Las amidas de ácidos grasos poliinsaturados es-
tán formadas por etanolamina unida mediante enlace amida a un
ácido graso de al menos 20 carbonos y tres dobles enlaces. En es-
te grupo se encuentra el primer endocannabinoide descubierto, la
anandamida (N-araquidonoiletanolamina, AEA) (Devane y cols.,
1992), así como la N-homolinolenoiletanolamina y la N-
docosatetraenoiletanolamina (Bisogno, 2008). El 2-araquido-
noilglicerol (2-AG) es un éster entre el ácido araquidónico y el gli-
cerol, fue aislado de intestino canino (Mechoulam y cols., 1995) y
parece ser el agonista cannabinoide selectivo por excelencia (Su-
giura y cols., 2002). Los otros tipos incluyen los endocannabinoi-
des recientemente descritos, 2-araquidonil gliceril éter (noladin
eter), O-araquidonoiletanolamina (virodhamina), (Porter y cols.,
2002), N-araquidonoil dopamina (NADA) y N-oleoildopamina
(Pertwee y cols., 2008 ), cuya relevancia fisiológica está aún por
determinar. En la Fig. 1.1 se representan las estructuras químicas
de los principales endocannabinoides.

                        Figura 1.1.: Estructura química de algunos cannabinoides endógenos.

Además se han descrito otros lípidos relacionados, que pre-
sentan actividades biológicas similares a los cannabinoides pero
que no se unen a los receptores, a los que se denomina de forma
general compuestos cannabimiméticos, como la palmitoiletano-
lamida que exhibe efectos analgésicos y antiinflamatorios o la es-
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tearoiletanolamida que ejerce efectos anorexígenos, cuyo meca-
nismo de acción está todavía por esclarecer (Bisogno, 2008).
A pesar de la estructura similar de estos dos endocannabi-
noides, existen diferencias sustanciales entre ellos. Las acciones
de la AEA y 2-AG sobre los receptores CB1 son diferentes. Mien-
tras que el 2-AG parece ser agonista total, la AEA exhibe una efi-
cacia menor, actuando como agonista parcial, al menos en aque-
llas zonas en las que la densidad de receptores CB1 es menor.
En humanos, se ha descrito la presencia de anandamida en
cerebro y en tejidos periféricos como bazo, corazón, testículos,
útero (Felder y cols., 1996) y endotelio vascular (Randall, 2007).
Las áreas del cerebro que tienen mayor concentración de anan-
damida (corteza hipocampal, estriado y cerebelo) coinciden con
las zonas en las que la expresión de CB1 es mayor (Felder y cols.,
1996). Sin embargo, los niveles encontrados en fluidos corpora-
les, plasma, suero o líquido cefalorraquídeo son relativamente ba-
jos, lo que apoya la idea de que la anandamida actúa localmente,
produciéndose cerca de sus lugares de acción. Uno de los tejidos
con mayor concentración de anandamida es el útero, lo que indi-
ca el papel relevante de esta sustancia en la reproducción, como
se verá más adelante. Por otra parte, se ha detectado la presen-
cia de 2-AG en cerebro, intestino, páncreas, bazo hígado, pulmón
y riñón (Sugiura y cols., 2002). El hecho de que los niveles de 2-
AG en cerebro sean unas 200 veces superiores a los de ananda-
mida, y que el 2-AG se comporte como agonista total frente a CB1
y CB2 hace proponer a algunos autores que este compuesto sea
el verdadero agonista endógeno (Sugiura y cols., 2006).
Los niveles de estos endocannabinoides varían en respues-
ta a diferentes estímulos, en los distintos estadíos del desarrollo
y en diversas situaciones patológicas (Di Marzo y cols., 2007), lo
que resalta la importancia fisiopatológica del SCE y posibilita la
intervención sobre este sistema con fines terapéuticos.
1.3. Biosíntesis y degradación de anandamida y 2-araquidonoilglicerol
Los cannabinoides se sintetizan “a demanda”, en el mo-
mento en que se necesitan, y se liberan al exterior inmediata-
mente después de su producción. En este sentido son similares
a otros moduladores, como prostaglandinas y leucotrienos y di-
ferentes a los neurotransmisores clásicos, que se almacenan en
12
I DÍAZ-LAVIADA MARTURET
vesículas antes de ser liberados. Los cannabinoides endógenos
se sintetizan y liberan en respuesta a un incremento en la con-
centración intracelular de calcio, producida por una despolari-
zación, o tras activación de un receptor metabotrópico acoplado
a Gq/11, lo que sugiere que se producen en momentos de intensa
actividad del Sistema Nervioso Central (Mackie, 2006).
Todavía no se ha descrito un mecanismo realmente eficien-
te para la biosíntesis de anandamida. La AEA se puede formar a
partir de ácido araquidónico (AA) y etanolamina, mediante una
reacción catalizada por la amidohidrolasa de ácidos grasos
(FAAH) (Ueda y cols., 1995). Sin embargo, es posible que esta vía
no tenga relevancia fisiológica, ya que para que se produzca esta
reacción se requieren concentraciones excesivamente elevadas de
los sustratos (Okamoto y cols., 2007). La AEA también se puede
formar a partir de la fosfatidiletanolamina (PE) presente en las
membranas tras ser hidrolizada por fosfodiesterasas. Esta ruta se
desarrolla en dos pasos. En primer lugar se forma el precursor N-
araquidonoilfosfatidiletanolamina (N-ArPE) mediante transferen-
cia de un ácido graso desde la posición sn-1 de un glicerofosfolí-
pido (sn-1 O-araquidonoil fosfolípido) al grupo amino de la PE. La
enzima responsable de esta reacción, una N-acil transferasa de-
pendiente de calcio (NAT), no ha sido clonada todavía aunque ha
sido parcialmente purificada de cerebro y testículo de rata y de
cerebro y corazón de perro (revisado en Okamoto y cols., 2007).
Por otra parte, se ha aislado parcialmente una enzima de cerebro
de rata que presenta actividad N-aciltransferasa que también po-
dría participar en la síntesis del precursor (Jin y cols., 2007). En
segundo lugar, se ha de producir la hidrólisis de N-ArPE liberán-
dose ácido fosfatídico y anandamida. Esta reacción está cataliza-
da por una fosfolipasa D (NAPE-PLD) dependiente de calcio, dife-
rente a las PLDs conocidas, que ha sido clonada recientemente y
que pertenece al grupo de las metalo- -lactamasas (Okamoto y
cols., 2007; Jin y cols., 2007; Okamoto y cols., 2004; Wang y cols.,
2006). Esta enzima hidroliza preferentemente N-acil fosfatidileta-
nolamina (NAPE) frente a glicerofosfolípidos, pero no presenta se-
lectividad entre los diferentes ácidos grasos de las posiciones sn-
1 y sn-2. La NAPE-PLD es constitutivamente activa, por lo que la
etapa limitante de la síntesis de anandamida debe de ser la pri-
mera. Esta reacción es también la ruta principal de síntesis de
otras N-aciletanolaminas como N-palmitoiletanolamina, N-
oleoiletanolamina (OEA) o N- estearoiletanolamina y por ello la sín-
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tesis de AEA suele producirse conjuntamente con estas N-
aciletanolaminas. Aunque estos congéneres de AEA no se unen a
CB1 ni a CB2, presentan propiedades antinociceptivas y antiinfla-
matorias (Dalle Carbonare y cols., 2008) y recientemente se ha
descrito que podrían unirse a otros receptores del SCE como
TRPV1, GPR55, GPR119 o PPAR . Estudios de hibridación in situ
y de microscopía indican que la NAPE-PLD se localiza preferen-
temente en los axones presinápticos en giro dentado (Egertová y
cols., 2008) y en hipocampo, lo que contrasta con el posible papel
de la anandamida como neurotransmisor retrógado (Egertová y
cols., 2008). Por otro lado, esta ruta tampoco parece ser muy efi-
ciente ya que los niveles del precursor N-ArPE detectados en el ce-
rebro son excesivamente bajos.

                                     Figura 1.2.: Posibles rutas de biosíntesis de Anandamida.
Datos recientes indican que pueden existir otros dos meca-
nismos de síntesis de AEA. Uno de ellos sería la hidrólisis de N-
ArPE por una fosfolipasa C (PLC) para rendir fosfoanandamida
que sería posteriormente desfosforilada por fosfatasas entre las
que se incluyen la inositol 5’fosfatasa SHIP1 y la tirosina fosfata-
sa PTPN22 (Liu y cols., 2008). En el otro mecanismo, se produci-
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I DÍAZ-LAVIADA MARTURET
ría una doble desacilación de N-ArPE por una hidrolasa (Abh4)
(Simon y cols., 2006) y posterior hidrólisis del glicerofosfo N-ArPE
para dar anandamida y glicerol-P (Fig. 1.2) (Liu y cols., 2008).
En cuanto a la biosíntesis de 2-AG, se produce funda-
mentalmente a partir de diacilglicerol (DAG) con AA en la posi-
ción 2 (Fig. 1.3). El DAG es un mediador lipídico habitual en
las células y puede formarse bien a través de la hidrólisis de
fosfoinositol-bis-fosfato (PIP2) por una fosfolipasa C o a tras la
retirada del grupo fosfato del ácido fosfatídico (PA) por una
fosfohidrolasa. El paso de DAG a 2-AG está catalizado por dos
DAG lipasas (DAGL y DAGL ) selectivas para la posición 1,
que han sido recientemente clonadas (Bisogno y cols., 2008).
Estas enzimas están localizadas en la membrana plasmática,
son estimuladas por Ca2+ y por glutation y contienen una se-
cuencia típica de serina lipasas (Bisogno y cols., 2008). Recien-
temente se ha sugerido que debe de existir otra vía de síntesis
de 2-AG que sería responsable de mantener los niveles basales
de este mediador (Wettschureck y cols., 2006).

                                         Figura 1.3.: Principales rutas de biosíntesis de 2-AG.
La degradación de los endocannabinoies es intracelular
por lo que es necesario que estos compuestos vuelvan a entrar
SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO:...
15
en la célula para ser posteriormente metabolizados. Al ser com-
puestos lipofílicos podrían atravesar la membrana por difusión y
por ello actualmente hay controversia sobre la existencia de un
mecanismo de transporte facilitado (Hillard y cols.,2003; McFar-
land y cols., 2004). Sin embargo, hay muchos datos que indican
que el transporte de anandamida es un proceso saturable e in-
hibible farmacológicamente, habiéndose demostrado la eficacia
de los inhibidores en diversos modelos patológicos (Fowler y Ja-
cobsson, 2002). El mecanismo de transporte de los endocanna-
binoides sería bidireccional y podría funcionar tanto para intro-
ducir los cannabinoides liberados como para liberar estos
compuestos tras su síntesis (Di Marzo, 2008). Los cannabinoi-
des también podrían introducirse por un mecanismo rápido de
endocitosis tras su concentración en lipid rafts ricos en caveolina
(Danise y cols., 2007). Una vez dentro de la célula, la anandami-
da se hidroliza a etanolamina y AA por la acción de una anan-
damida amidohidrolasa o amido hidrolasa de ácidos grasos
(FAAH) localizada en membrana, que presenta una secuencia ri-
ca en serina, glicina y alanina, conservada en la mayoría de las
amidasas. FAAH puede hidrolizar también 2-AG, oleamida y
otras amidas de ácidos grasos (Labar y Michaux, 2007). El
hecho de que FAAH se localice preferentemente en las neuronas
postsinápticas coincidiendo con el receptor CB1 hace pensar
que esta enzima podría tener un papel en la regulación de la ac-
tividad de CB1 (Gulyas y cols., 2004). Estudios de proteómica
funcional han revelado la existencia en humanos, de otra ami-
dohidrolasa (FAAH-2) codificada en otra región del DNA, que
tiene un 20% de homología con FAAH pero que presenta un per-
fil similar de localización tisular, inhibición farmacológica y es-
pecificidad de sustrato (Wei y cols., 2006). Recientemente se ha
clonado otra enzima (NAAA) capaz de catalizar la misma reac-
ción que FAAH, con un pH óptimo de 4,5-5, localizada en los li-
sosomas cuya secuencia no guarda homología con FAAH (Tsu-
boi y cols., 2007).
La hidrólisis de 2-AG en glicerol y AA se realiza mayorita-
riamente por la monoacilglicerol lipasa (MAGL), una serina li-
pasa aislada originalmente de tejido adiposo, pero muy abun-
dante en terminales presinápticos del tejido nervioso (Di
Marzo, 2008).
La formación de AA tras la hidrólisis de estos dos endo-
cannabinoides, no sólo supone la finalización de la señal sino
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I DÍAZ-LAVIADA MARTURET
que puede ser el punto de partida para la formación de com-
puestos derivados del AA con funciones biológicas múltiples
(Fig. 1.4). Por otro lado, tanto la AEA como el 2-AG son sustra-
tos de algunas enzimas del metabolismo de AA como COX-2,
12- y 15-lipooxigenasas y oxigenasas dependientes de citocro-
mo P-450, lo que añade complejidad al metabolismo de los
cannabinodes y potencialmente amplía la generación de molé-
culas bioactivas (Fig. 1.4) (Guindon y Hohmann, 2008).

                          Figura 1.4.: Metabolismo oxidativo de los endocannabinoides (modifi-
cado de Guindon y Hohmann, 2008).
Así por ejemplo, recientemente se ha descrito que COX-2
transforma el 2-AG en prostaglandina E2 glicerol éster (PGE2-G),
un compuesto que produce hiperalgesia in vivo (Hu y cols.,
2008). Otra vía de degradación de la anandamida y del 2-AG es
la oxigenación enzimática por hidroxilasas y lipooxigenasas de-
pendientes de citocromo P-450 generándose epóxidos (ácido
epoxieicosatetraenoico, EET) e hidroxiácidos (ácido hidroxieico-
satetraenoico, HETE). Estos productos derivados del metabo-
lismo de AEA y 2-AG, tienen diversas propiedades biológicas
como regulación de la viabilidad celular, movilización de calcio y
SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO:...
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modulación de la transmisión sináptica (Fowler, 2007) lo que
incrementa la complejidad del sistema cannabinoide endógeno.
1.4. Receptores de cannabinoides y mecanismo de señalización
Los receptores de cannabinoides se denominan por las
siglas CB y un subíndice que indica el orden en el que fueron
descubiertos (Howlett, 2002). Hasta el momento hay dos tipos
de receptores de cannabinoides identificados CB1 y CB2, aun-
que se ha encontrado un nuevo receptor, CPR55, que también
puede unir ligandos cannabinoides y que podría convertirse en
CB3 y se propone que el receptor huérfano GPR119 podría se
el receptor de oleoiletanolamida in vivo. Estos cuatro recepto-
res pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas
G (GPCRs) que atraviesan 7 veces la membrana plasmática.
El receptor CB1 está ampliamente distribuido por el sis-
tema nervioso central, presentando mayor abundancia en gan-
glio basal, cerebelo, neocortex e hipocampo, una zona esencial
en procesos de aprendizaje y memoria (Herkenham y cols.,
1991). CB1 está también presente en tejidos periféricos como
corazón, testículo, próstata, tejido vascular y sistema inmune.
CB2 juega un papel importante en la respuesta inmune y en la
inflamación, expresándose abundantemente en células del sis-
tema inmune y hematopoyéticas, aunque también está presen-
te en el sistema nervioso, especialmente en situaciones patoló-
gicas y neuroinflamatorias.
Desde un punto de vista filogenético, CB1 y CB2 se ase-
mejan a los receptores de esfingosina-1-P (S1P1-5) implicados
en la regulación de la supervivencia y crecimiento celular
(Huwiler y cols., 2008). Los receptores CB1 y CB2 están acopla-
dos a través de proteínas Gi/o, negativamente a adenilil ciclasa
y positivamente a MAPK (Fig. 1.5). Además pueden regular ca-
nales iónicos a través de Gi/o. En particular, activan canales de
potasio transitorios de tipo A (colaboran en la repolarización) y
canales de potasio rectificadores del interior, mientras que in-
hiben canales de potasio de tipo D (activan la onda inicial de
entrada de calcio) y canales de calcio de tipo N y P/Q. La acti-
vación de estos mecanismos de señalización por CB1 en las
terminales presinápticas ocasiona la inhibición de la neuro-
transmisión y de la excitabilidad neuronal, una de las principa-
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I DÍAZ-LAVIADA MARTURET
les manifestaciones fisiológicas de los cannabinoides, como se
verá más adelante. En determinadas circunstancias los recep-
tores CB1 también pueden acoplarse a Gs y a Gq/11 (revisado en
Díaz-Laviada y cols., 2005; Childers, 2006; Demuth y Molle-
man, 2006). Además, se ha observado en numerosas ocasio-
nes que los ligandos cannabinoides inducen un incremento en
la concentración intracelular de calcio. Este acción se produce
fundamentalmente mediante la activación de fosfolipasa C y
activación de los receptores de IP3 del retículo (Díaz-Laviada y
Ruiz-Llorente, 2005; De Petrocellis y cols., 2007).

                        Figura 1.5.: Principales receptores de cannabinoides y sus vías de se-
ñalización.
Entre los mecanismos de señalización intracelular activados
por cannabinoides se encuentran tanto cascadas pro-mitogénicas
SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO:...
19
como cascadas de estrés. Los cannabinoides activan
Raf/MEK/ERK en multitud de células y tejidos in vitro (revisado en
Demuth y Molleman, 2006) e in vivo (Moranta y cols., 2007). El
mecanismo por el cuál se activa esta vía no está del todo claro y
depende del tipo celular. En algunas ocasiones es una disminu-
ción del cAMP intracelular con la consiguiente inhibición de PKA,
lo que produce activación de la ruta de ERK. Otras posibles vías
incluyen interacción con -arrestinas y activación de PI3K/Akt.
Los cannabinoides activan la cascada de PI3K/Akt en distintos ti-
pos celulares, lo que suele estar relacionado con respuestas de
supervivencia y protección celular (Diaz-Laviada y Ruiz-Llorente,
2005; Ozaita y cols., 2007). Sin embargo, y en concordancia con
el efecto bifásico de los cannabinoides, también hay estudios que
demuestran una inhibición tanto de MEK/ERK como de PI3K/Akt
(Ellert-Miklaszewska y cols., 2005; Greenhough y cols., 2007),
aunque la participación de los receptores de cannabinoides en
estas acciones no siempre está demostrada.
Por otro lado, los cannabinoides también activan vías de
estrés, como la acumulación de ceramida y la cascada de p38
MAPK, a través de la cual inhiben el crecimiento celular (Gus-
tafsson y cols., 2006).
GPR55 está acoplado a G12/13 y es activado por los can-
nabinoides endógenos anandamida, 2-AG, virodamina, palmi-
toiletanolamida y oleoiletanolamida (Pertwee, 2007). La acti-
vación de este receptor en neuronas del ganglio dorsal, induce
movilización del reservorio intracelular de calcio a través de un
mecanismo que implica a Gq, G12/13, RhoA y PLC (Lauckner y
cols., 2008), lo que indica que la señalización de GPR55 es di-
ferente de la de CB1.
GPR119 es un receptor huérfano que se expresa fundamen-
talmente en páncreas y tracto gastrointestinal y que está probable-
mente acoplado a Gs (Brown, 2007). Es activado por oleoiletanola-
mida in vitro aunque su papel fisiológico está aún por determinar.
Además, algunos endocannabinoides pueden unirse al re-
ceptor de vanilloides tipo 1 (TRPV1), canal catiónico no selectivo
(permeable a Na+, Ca2+, y H+) que pertenece a la familia de los
receptores activados por potencial transitorio (TRPs). TRPV1 me-
dia la sensación de dolor en respuesta al calor ya que se estimula
por temperaturas superiores a 42oC. Farmacológicamente se ac-
tiva por capsaicina, el componente picante de los pimientos rojos
y del chile, por cannabinoides endógenos y por metabolitos de la
20
I DÍAZ-LAVIADA MARTURET
lipooxigenasa (Vennekens y cols., 2008). Algunos autores consi-
deran que podría ser el receptor ionotrópico del SCE. Así, los en-
docannabinoides podrían regular algunas funciones fisiopatológi-
cas a través de este receptor. Por ejemplo, recientemente se ha
descrito que la N-estearoiletanolamina, inhibe la reacción alérgica
inflamatoria mediante la activación de TRPV1 (Dalle Carbonare y
cols., 2008). Datos recientes indican que algunos cannabinoides,
como el THC podrían activar también el receptor 2 de vanilloides
TRPV2 (Neeper y cols., 2007).
Además de unirse a receptores de membrana, los endo-
cannabinoides son ligandos potenciales de los receptores nu-
cleares activados por proliferados de peroxisomas (PPAR). Los
PPAR son una familia de receptores nucleares o factores de
transcripción activados por ligandos, con gran relevancia en la
regulación del metabolismo lipídico, homeostasis de la glucosa
y sensibilidad a insulina. Hay tres subfamilias denominadas
PPAR , PPAR y PPAR que presentan diferente distribución
tisular (Stahel y cols., 2008). Estos receptores dimerizan con el
receptor de retinoides RXR para regular la transcripción de
aquéllos genes con elementos de respuesta a PPAR (PPRE).
Los ligandos endógenos de estos receptores son ácidos grasos
y derivados de eicosanoides. Recientemente se ha observado
que la OEA ejerce sus efectos orexígenos a través de la unión a
PPAR . También AEA, noladin eter y virhodamina se pueden
unir a PPAR (Sun y Bennett, 2007). Otros cannabinoides na-
turales como THC o el ácido ajulémico se unen a PPAR a tra-
vés del cuál ejercen efectos antiinflamatorios (Burstein, 2005).
Por otra parte, la degradación de los endocannabinoides bien
por FAAH y MAGL o por lipooxigenasas y ciclooxigenasas, pue-
de generar nuevos ligandos de los PPARs produciéndose me-
canismos de regulación cruzados y ampliando enormemente el
potencial regulador de los endocannabinoides.
1.5. Acciones fisiológicas
El espectro de las acciones fisiológicas de los cannabi-
noides ha aumentado espectacularmente en los últimos años y
podría decirse que el sistema endocannabinoide es un sistema
modulador que influye en los tres sistemas esenciales de regu-
SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO:...
21
lación fisiológica: el sistema neurotransmisor, el sistema in-
mune y el sistema endocrino.
1.5.1. Regulación de la plasticidad neuronal
Una de las acciones de los cannabinoides mejor estableci-
das es la atenuación de la neurotransmisión. La activación de los
receptores de cannabinoides en la neurona presináptica produce
una inhibición, en diferentes regiones del cerebro, de la liberación
de neurotransmisores excitadores e inhibidores como, GABA, Glu-
támico, serotonina, noradrenalina, dopamina o acetilcolina. De
manera que el cannabinoide se produce en la neurona postsináp-
tica, se libera en la hendidura sináptica y actúa sobre los recepto-
res localizados en la neurona presináptica. La activación de estos
receptores, a través de las diferentes vías de señalización intrace-
lular y tras la modulación de los diferentes canales iónicos, pro-
duciría una inhibición del neurotransmisor de la neurona presi-
náptica. Para que se sintetice el endocannabinoide, la neurona
postsináptica tiene que aumentar su concentración intracelular
de calcio, es decir, ha de sufrir una despolarización. Por ello se
dice que los endocannabinoides son neurotransmisores retróga-
dos, porque actúan en sentido inverso, desde la neurona postsi-
náptica hacia la presináptica. Si la sinapsis es de tipo excitatorio,
la acción del cannabinoide será la de suprimir una excitación y en
ese caso se habla de “supresión de excitación inducida por des-
polarización” (DSE, del inglés depolarization-induced supressión of
excitation), mientras que si la sinapsis es de tipo inhibitorio, el
cannabinoide producirá una “supresión de inhibición inducida por
despolarización” (DSI, del inglés depolarization-induced supresión
of inhibition) (Mackie, 2008). Aunque todavía quedan algunas
cuestiones por aclarar, este sería el mecanismo por el cual el sis-
tema cannabinoide endógeno regularía la plasticidad neuronal
produciendo los efectos fisiológicos conocidos sobre la memoria,
aprendizaje, procesos de recompensa (Solinas y cols., 2008), fun-
ciones motoras, respuesta al dolor y control del apetito (Matias y
cols., 2006).
1.5.2. Interacción con el Sistema Endocrino
De forma análoga a lo que ocurre en la neurotransmisión,
el efecto general del SCE sobre el sistema endocrino es inhibito-
22
I DÍAZ-LAVIADA MARTURET
rio, observándose una alteración de las hormonas sexuales, la
prolactina, la hormona de crecimiento y las hormonas tiroideas
(Brown y Dobbs, 2002). Los cannabinoides ejercen efectos ne-
gativos sobre el sistema hipotálamo-hipófiso-gonadal, encon-
trándose una disminución tanto de la secreción de LH como de
FSH en la que participan los receptores CB1 que se expresan en
la hipófisis anterior (Battista y cols., 2008). Los machos son más
sensibles a la regulación de las hormonas sexuales por cannabi-
noides que las hembras. Por otra parte, los cannabinoides pro-
ducen una alteración global de la función sexual masculina, in-
hibiendo la espermatogénesis, motilidad y capacitación
espermática y la reacción acrosómica (Rossato, 2008).
El SCE también ejerce una regulación del eje hipotálamo-
hipófiso-adrenal. Aunque estudios previos, utilizando cannabi-
noides sintéticos, parecían indicar que se producía un incremen-
to en la producción de hormonas córticosuprarrenales, los datos
recientes asignan al SCE un papel modulador inhibitorio del eje
hipotálamo-hipófiso-adrenal, de manera que en estado basal,
existe un tono endocannabinoide que inhibe tanto la secreción
de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) como de glucocorti-
coides (Cota, 2008). De esta manera, los endocannabinoides in-
hibirían la activación del eje frente a un estímulo estresante.
1.5.3. Metabolismo y balance energético
Como se verá más adelante (capítulo 12), cada vez son
más numerosos los datos que indican que los endocannabinoi-
des actúan como mediadores orexígenos. El SCE interviene en la
regulación del apetito en áreas mesolímbicas del cerebro y ac-
tuando a través de los receptores CB1 del hipotálamo (Bellocchi-
no y cols., 2008). Los niveles de AEA y 2-AG aumentan en situa-
ciones de ayuno (revisado en Matias y cols., 2006). Recien-
temente se ha descrito que los niveles de endocannabinoides y
de N-aciletanolaminas están influenciados por el tipo de dieta.
Concretamente el aceite de oliva y dietas ricas en ácidos grasos
poliinsaturados aumentan los niveles de AEA (Artmann y cols.,
2008). Por otro lado, el SCE promueve la gluconeogénesis y la
síntesis de ácidos grasos en tejidos periféricos. El papel del SEC
en la regulación del apetito y del metabolismo energético se de-
be en gran parte a su acción sobre la quinasa activada por ade-
nosina 5’-monofosfato (AMP quinasa o AMPK). La AMPK es una
SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO:...
23
ser/thr quinasa que actúa como sensor del estado energético ce-
lular. Es activada por cualquier estímulo que reduzca los niveles
de ATP aumentando los de AMP. Su activación pone en marcha
reacciones catabólicas mientras que inhibe vías anabólicas (Kola
y cols,; 2006). La AMPK está finamente regulada por varias hor-
monas entre las que se encuentran adiponectina, leptina y ghre-
lina. Los cannabinoides estimulan AMPK en el hipotálamo, indu-
ciendo un aumento del apetito, mientras que inhiben la AMPK del
hígado y tejido adiposo produciendo efectos lipogénicos y diabe-
togénicos (Kola y cols, 2006; Van Thuijl y cols., 2008 ). Por otro
lado, las hormonas que regulan AMPK también pueden regular el
SCE. Concretamente la leptina induce la expresión de FAAH y por
lo tanto disminuye los niveles de AEA mientras que la administra-
ción exógena de ghrelina aumenta el contenido endocannabinoide
del hipotálamo. Todo ello establece una red de conexiones entre
el Sistema Cannabinoide Endógeno, el Sistema Nervios Central y
el Sistema Endocrino que permite una regulación fina y eficaz del
balance energético y aumenta el potencial terapéutico de los can-
nabinoides, como se verá en el capítulo 12.
Otras acciones fisiológicas de los cannabinoides no deta-
lladas aquí, incluyen la regulación del sueño, regulación del
remodelado óseo, regulación del desarrollo y diferenciación y
modulación del sistema inmune.
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Avances recientes
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sistema endocannabinoide
R. Vidal, E. Castro y A. Pazos
2
2.1. Receptores para compuestos cannabinoides
Los productos derivados de la planta Cannabis sativa ejer-
cen un amplio espectro de acciones sobre la actividad fisiológica
normal, la mayor parte de las cuales son atribuibles al 9-
tetrahidrocannabinol ( 9-THC). Entre los efectos asociados al
consumo agudo de derivados cannabinoides destacan las accio-
nes sobre la esfera cognitiva y psicológica, incluyendo una mar-
cada sensación de euforia, relajación y sedación. Pero la admi-
nistración de compuestos cannabinoides se asocia además a la
aparición de efectos analgésicos, antieméticos, acciones sobre
la actividad muscular, efectos cardiovasculares, neuroendocri-
nos, inmunomoduladores y antiproliferativos, entre otros.
La mayoría de las acciones farmacológicas evocadas por
los compuestos cannabinoides se deben a su interacción con,
al menos, dos tipos diferentes de proteína receptora, pertene-
cientes a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas
G. El primer receptor caracterizado por métodos radiométricos
fue el receptor cannabinoide central o CB1 (Devane y cols.,
1988). Las proteínas CB1 contienen 472-473 aminoácidos or-
ganizados en una secuencia típica, altamente conservada entre
las distintas especies estudiadas, y se expresan preferente-
mente sobre poblaciones neuronales del cerebro de mamíferos
(Howlett y cols., 2002), habiéndose descrito densidades en es-
tructuras cerebrales como caudado-putamen, núcleo accum-
bens, sustancia negra y globo pálido así como en la sustancia
gris periacueductal y el asta dorsal de la médula espinal (Far-
quhar-Smith y cols., 2000). Se ha señalado la existencia de una
variante de procesamiento alternativo del ADN que codifica el
30
R VIDAL, E CASTRO Y A PAZOS
receptor CB1, en el ser humano y en la rata (Shire y cols.,
1995), denominada CB1(b), con distribución y propiedades si-
milares a las del receptor CB1 tanto dentro como fuera del sis-
tema nervioso central, si bien su nivel de expresión es mucho
menor. Hasta el momento, no existen pruebas concluyentes
sobre el papel de esta variante a nivel fisiopatológico.
Poco después de la caracterización molecular de los re-
ceptores CB1, Munro y cols. (1993) describieron la existencia de
un segundo receptor para compuestos cannabinoides (de 360
aminoácidos). Estos receptores cannabinoides, denominados
CB2 se localizan preferentemente, a nivel periférico, en las célu-
las inmunes, cuya activación promueve procesos de migración
celular y liberación de citoquinas (Lunn y cols., 2006). También
ha sido implicado en el control de la proliferación, diferenciación
y supervivencia de células tanto neuronales como no neuronales
(Fernández-Ruiz y cols., 2007). Más recientemente se ha descri-
to, mediante técnicas de inmunohistoquímica e hibridación in si-
tu, la presencia del receptor CB2 en diversas áreas del sistema
nervioso central (corteza cerebral, estriado, hipocampo, sustan-
cia negra y cerebelo), aunque el papel neuronal de estos recep-
tores no ha sido establecido (Onaivi y cols., 2008).
Desde el punto de vista molecular, la estructura secunda-
ria de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 comparte los
motivos estructurales que definen a la familia de receptores
acoplados a proteínas G. La transducción de señales a través
de estos receptores tiene lugar fundamentalmente debido a su
interacción con proteínas G del subtipo Gi/o, aunque existen
evidencias de que también pueden estar acoplados a Gs. Su
acoplamiento a Gi/o conduce, entre otros, a la inhibición del
enzima adenililciclasa y a la estimulación de la vía de las qui-
nasas activadas por mitógeno o MAP quinasas, puestas de
manifiesto en distintos sistemas (Howlett y cols., 2002; Pert-
wee, 2008). Además, los receptores cannabinoides CB1 están
acoplados específicamente, a través de proteínas Gi/o, a cana-
les iónicos de distinto tipo: por un lado de forma negativa a
canales de calcio de tipo -N y -P/Q y canales de potasio de tipo
-D y, por otro lado, positivamente a canales de potasio tipo -A y
corrientes rectificadoras de potasio (Howlett y cols., 2002). Es
posible que este acoplamiento esté relacionado con la implica-
ción del sistema endocannabionide en la regulación de la libe-
ración de otros neurotransmisores.
AVANCES RECIENTES EN LA FARMACOLOGÍA...
31
Finalmente, hay que reseñar algunos hechos que sugie-
ren la presencia de otros sitios de fijación adicionales a los re-
ceptores CB1/CB2: la relativamente baja afinidad por ellos ex-
hibida por parte de moléculas como el cannabinol y el canna-
bidiol, y los estudios realizados en ratones KO confirman,
además, la existencia de actividad cannabinoide que no parece
estar mediada a través de los receptores CB1/CB2 (Di Marzo y
cols., 2000). Hasta el momento dos receptores huérfanos, aco-
plados a proteínas G, son los posibles candidatos para mediar
sus acciones: el receptor GPR119 (Brown, 2007), que se ha
propuesto como receptor para la oleiletanolamida y el GPR55
que puede ser activado por múltiples ligandos cannabinoides
(Pertwee, 2007) (tabla 2.1).
TABLA 2.1
Perfil de la eficacia funcional (fijación de [35S]GTP S) en cultivos celulares
transfectados con hGPR55, hCB1 o hCB2 (modificado de Pertwee, 2007).
Anandamida
2-AG
9
-THC
GPR55
18
3
CE50 (nM)
CB1
31
519
CB2
27
618
8 6 0,4
Noladin éter 10 37 >30000
Virodamine 12 2920 381
CP55,940
5 0,2 0,3
>30000 18 1
HU-210 26 0,2 0,5
0-1602 13 >30000 >30000
WIN55212-2
2.2. Ligandos del sistema endocannabinoide. Su manipulación
farmacológica
Desde el punto de vista de la modulación farmacológica
de las respuestas asociadas al sistema endocannabinoide,
existen dos aproximaciones fundamentales: potenciación o
bloqueo de los efectos asociados a los ligandos endógenos. La
32
R VIDAL, E CASTRO Y A PAZOS
primera aproximación pasa fundamentalmente por el desarro-
llo de agonistas específicos de sus receptores, y, más recien-
temente, de inhibidores de los enzimas degradadores o de sus
mecanismos de recaptación. La segunda aproximación, la in-
hibición del sistema, supone el desarrollo de fármacos antago-
nistas de los receptores cannabinoides. A continuación se revi-
san la mayor parte de las moléculas de estos grupos.
2.2.1. Agonistas
Existe una amplia variedad de moléculas que se compor-
tan como agonistas de los receptores cannabinoides, es decir,
activadores de las respuestas mediadas por éstos. Desde el
punto de vista farmacológico estos ligandos se clasifican en
agonistas no selectivos, agonistas selectivos CB1 y agonistas
selectivos CB2.
Agonistas no selectivos: Los ligandos agonistas no selec-
tivos, a su vez, se dividen en cuatro grupos con estructura
química bien diferenciada: cannabinoides clásicos, no clásicos,
aminoalquilindoles y eicosanoides.
El grupo de cannabinoides clásicos incluye compuestos con
estructura de dibenzopirano, como son los cannabinoides deriva-
dos de Cannabis sativa ( 9-THC, 8-THC, cannabinol y cannabi-
diol), y análogos sintéticos del 9-THC, como el 11-hidroxi- 8-
THC-dimetilheptilo (HU-2l0), el 11-hidroxi-hexahidrocannabinol-
dimetilheptilo (HU-243) y la nabilona. Por último, dentro de esta
familia de compuestos cannabimiméticos merece mencionarse el
3-(5’ciano-l’,1’-dimetilpentil)-l-(4-N-morfolinobutiliroxi)- 8-THC (0-
1057), por su carácter hidrosoluble (tabla 2.2).
Los cannabinoides no clásicos son análogos bicíclicos y
tricíclicos del 9-THC que carecen del anillo pirano. El principal
representante de este grupo es el CP55,940, cuya forma tritia-
da se utilizó para demostrar, por primera vez, la presencia de
receptores específicos para cannabinoides en cerebro de rata
(Devane y cols., 1988). Otros agonistas cannabinoides no clási-
cos son el CP55,244, CP50,556 (levonantradol) y el desaceti-
levonantradol (DALN) (tabla 2.2).
El tercer grupo de compuestos cannabimiméticos no selec-
tivos son los aminoalquilindoles, cuyo principal representante es el
WIN55,212-2. Esta familia incluye moléculas cuya estructura
química deriva de la pravadolina, y difiere bastante de los anterio-
AVANCES RECIENTES EN LA FARMACOLOGÍA...
33
res grupos farmacológicos. En este sentido, y aunque existen evi-
dencias de que el WIN55,212-2 interacciona con los receptores
cannabinoides de manera distinta a como lo hacen los cannabi-
noides clásicos y no clásicos, se ha descrito que los tres tipos de
compuestos son capaces de desplazarse mutuamente de su
unión a receptores CB1 y CB2 (Pertwee, 2008) (tabla 2.2).
TABLA 2.2
Características farmacológicas de los principales agonistas de los receptores
cannabinoides (modificado de Howlett et al 2002; Pertwee, 2008).
9
-THC
-THC
HU-210
O-1057
CP-55,940
CP-56,667
WIN55,212-2
Anandamida
2-AG
NADA
O-585
O-689
8
ACEA
ACPA
Metanandamida
O-1812
Noladín éter
JWH-133
HU-308
L-759633
L-759656
AM1241
JWH-015
Agonistas no selectivos CB1/CB2
Afinidad (Ki, nM)
Eficacia relativa
CB2
CB1
CB2
CB1
40,7
36,4
+++
+
47,6
39,3
+
+++
0,06
0,52
+++++
+++++
7,86
7,95
+++
++++
0,58
0,69
+++++
+++++
61,7
23,6
N.D.
N.D.
1,9
0,28
+++++
+++++
89*
371*
++++
+
13,9**
58**
++++
++
250
12000
N.D.
N.D.
8,6
324
N.D.
N.D.
5,7
132
+++
+
Agonistas CB1 selectivos
1,4
>2000
2,2
715
17,9
868
3,4
3870
21,2
>3000
Agonistas CB2 selectivos
677
3,4
>10000
22,7
1043
6,4
4888
11,8
280
3,4
383
13,8
* En presencia de PMSF; **En presencia de inhibidores de la hidrólisis enzimática de
2-AG; N.D.= no detectado.
34
R VIDAL, E CASTRO Y A PAZOS
La última familia de moléculas con actividad cannabimimé-
tica se ha desarrollado a partir del descubrimiento de la existen-
cia de ligandos cannabinoides endógenos (Devane y cols., 1992).
Este grupo incluye una serie de compuestos estructuralmente de-
rivados del ácido araquidónico, cuyo principal representante es la
N-araquidoniletanolamida (anandamida) considerada el ligando
endógeno por excelencia del sistema. Otros miembros pertene-
cientes a esta familia son también ligandos endógenos, como el 2-
araquidonilglicerol (2-AG), la N-dihomo- -1inolenoiletanolamina, la
N-docosatetraenoiletanolamina, el O-araquidonoiletanolamina (vi-
rodamina) y el N-araquidonildopamina (NADA). Todos ellos son
altamente sensibles a la hidrólisis enzimática por acción de la
amido-hidrolasa de los ácidos grasos (FAAH). En el grupo de los
eicosanoides se incluyen algunos derivados sintéticos más esta-
bles a la hidrólisis enzimática que los cannabinoides endógenos,
como son la (R)-(+)-araquidonil-1’hidroxi-2’-propilamida (meta-
nandamida), la araquidonil-(2’-fluoroetil)amida (0-585) y la 2-
metilaraquidonil-(2’-fluoroetil)amida (0-689) (tabla 2.2).
En términos de eficacia, tanto el 9-THC como la anan-
damida se comportan como agonistas parciales no selectivos
con una ligera menor eficacia por los receptores CB2 que por
los CB1 comportándose, en algunos ensayos in vitro, como an-
tagonistas CB2 (Howlett y cols., 2002; Pertwee, 2008). El HU-
210, un análogo sintético del 8-THC, presenta una mayor po-
tencia y eficacia que el 9-THC y la anandamida, propiedad
que se atribuye fundamentalmente a la sustitución de la cade-
na pentil lateral del 8-THC por un grupo dimetilfenil (Howlett y
cols., 2002). Finalmente, el CP55,940 y el R-(+)-WIN55212-2
poseen una eficacia relativamente alta y aunque la afinidad es
similar por ambos receptores, el R-(+)-WIN55,212-2 muestra
una ligera selectividad CB2 (tabla 2.2).
Desde el punto de vista de la relación estructura-actividad
se ha descrito que los enantiómeros (-)trans de los cannabinoi-
des clásicos y no clásicos son generalmente mas potentes que
los enantiómeros (+) cis, una norma que se aplica al HU-210 y
CP55,940 y sus correpondientes (+)-enantiomeros (HU-211 y
CP56,667) así como al 9-THC (Howlett y cols., 2002).
Agonistas CB1 selectivos: La araquidonil-2’-cloroetilamida
(ACEA) y la araquidoni1ciclopropilamida (ACPA) son fármacos al-
tamente selectivos, no resistentes a la hidrólisis enzimática, que
se comportan como potentes agonistas CB1 de alta eficacia (How-
AVANCES RECIENTES EN LA FARMACOLOGÍA...
35
lett y cols., 2002). Los derivados estructurales de la anandamida:
metanandamida y el (R)-(20-ciano 16,16-dimetildocosa-cis-5,8,11,
14-tetraenoyl)-1’-hidroxi-2’-propilamina (O-1812) son mas resis-
tentes a la hidrólisis por acción de la FAAH. Dentro de este grupo
también se incluye el endocannabinoide endógeno: 2-araquido-
nilgliceril éter (noladin éter) (tabla 2.2).
Agonistas CB2 selectivos: Los primeros agonistas selec-
tivos CB2 que se han desarrollado comparten patrón estructu-
ral con los no selectivos cannabinoides clásicos y no clásicos:
algunos carecen del grupo hidroxilo en la posición del Cl como
es el caso del JWH-133, otros poseen un grupo metoxi en dicha
posición como por ejemplo el HU-308; también pertenecen a
este grupo indoles cannabinomiméticos como el L-759633 y el
L-759656 (Howlett y cols., 2002; Pertwee, 2008). Otros agonis-
tas CB2 selectivos incluyen el JWH-015 y el AM1241, aunque
sobre este último se ha descrito recientemente que in vitro se
comporta como agonista proteánico del receptor CB2, sugi-
riendo que la eficacia funcional del AM1241 depende del nivel
de actividad constitutiva del receptor en el sistema de ensayo
(Yao y cols., 2006). La mayoría de estos fármacos están des-
provistos de los efectos psicoactivos derivados de los cannabi-
noides, por lo que representan una buena alternativa para el
tratamiento de algunos trastornos neurológicos (Sagredo y
cols., 2007) (tabla 2.2).
2.2.2. Antagonistas/Agonistas inversos
En los últimos años se han desarrollado diversas molécu-
las capaces de antagonizar, de forma selectiva, los efectos can-
nabimiméticos mediados por los receptores CB1 o CB2, y que
han supuesto una herramienta fundamental para la caracteriza-
ción farmacológica de estas proteínas. Una de las moléculas más
potente y más ampliamente utilizada como antagonista de los re-
ceptores cannabinoides CB1 es el rimonabant (SR141716A, Rinal-
di-Carmona y cols., 1994) que presenta una marcada selectividad
por los receptores CB1 frente a los CB2, y frente a otros tipos de
receptores para neurotransmisores, de forma que revierte las ac-
ciones de los agonistas cannabinoides que actúan a través de
CB1 tanto in vitro, como in vivo (Pertwee, 2008). Basándose en
sus óptimas propiedades farmacológicas y farmacocinéticas en
lo que a la afinidad, selectividad y biodisponibilidad por vía oral
36
R VIDAL, E CASTRO Y A PAZOS
se refiere y a la buena accesibilidad de su ruta de síntesis, el
rimonabant fue el fármaco elegido como punto de partida para
el diseño de nuevos antagonistas cannabinoides CB1. La mayo-
ría de estos antagonistas son derivados pirazólicos como el AM-
281 y el AM-251 que inhiben de forma selectiva los efectos can-
nabimiméticos mediados por la activación del receptor CB1
aunque, el AM-251, exhibe in vivo del orden de 6 veces menor
potencia que el rimonabant (McMahon y Koek, 2007). En este
mismo grupo y debido a su buena biodisponibilidad es impor-
tante mencionar al surinabant (SR14778) cuya afinidad, funcio-
nalidad y potencia son muy similares a las descritas para el ri-
monabant, aunque su selectividad es ligeramente inferior (tabla
2.3). También se han sintetizado antagonistas competitivos de
los receptores CB1 que difieren estructuralmente del rimona-
bant, como es el caso del LY320135.
Las investigaciones mas recientes en el campo de los an-
tagonistas CB1 se centraron en el desarrollo de análogos rígi-
dos del rimonabant con la finalidad de mejorar su farmacolo-
gía. Entre estos derivados se encuentra el NESS0327, que pre-
senta una elevada selectividad y cuya afinidad se sitúa en el
rango fentomolar, sin embargo, carece de actividad in vivo tras
su administración oral, probablemente debido a su elevado ca-
rácter lipofílico. Finalmente, otra clase de antagonistas CB1
con buena selectividad y biodisponibilidad comprenden el tara-
nabant (MK-0364) o el SLV319.
En relación con los receptores cannabinoides CB2, la
primera molécula sintetizada es el SR144528, un análogo del
rimonabant (Rinaldi-Carmona y cols., 1998). Otros fármacos
utilizados como antagonistas cannabinoides selectivos para los
receptores CB2 son la 6-iodopravadolina (AM630), el cannabi-
noide clásico 6’-azidohex-2’-ine- 8-THC (O-1184) o moléculas
de reciente desarrollo como el JTE-907 (tabla 2.3).
Además de su habilidad para prevenir las acciones canabi-
miméticas, muchos de estos antagonistas son capaces de evocar,
por si solos, efectos opuestos a los derivados de una activación
del sistema endocannabinoide. Aunque tradicionalmente esta
propiedad de los fármacos antagonistas se ha atribuido a un blo-
queo del tono endógeno, los datos existentes en la literatura su-
gieren que la gran mayoría de estos compuestos cannabinoides
se comportan como agonistas inversos en algunos sistemas. Hasta
el momento, la molécula para la que se han descrito y estudiado
AVANCES RECIENTES EN LA FARMACOLOGÍA...
37
en mayor detalle respuestas compatibles con un perfil de agonis-
ta inverso de los receptores cannabinoides es el rimonabant. El
mecanismo a través del cual éste y otros compuestos provocan
una disminución en la actividad constitutiva de los sistemas can-
nabinoides es todavía motivo de controversia. Se ha descrito que
la potencia del rimonabant para bloquear acciones cannabimimé-
ticas es mayor que su capacidad para inducir, por sí sólo, efectos
contrarios a los evocados por los agonistas cannabinoides. Esta
aparente discrepancia podría deberse a que el rimonabant se una
con una afinidad relativamente baja a un sitio específico en la
proteína CB, diferente del sitio de unión de los agonistas canna-
binoides, por el que presentaría una mayor afinidad (Sim-Selley y
cols., 2001). Los otros derivados pirazólicos CB1 selectivos tam-
bién han demostrado cierta capacidad de agonismo inverso. Por
el contrario, el AM 4113 cuya potencia es del orden de 10 veces
superior al rimonabant parece exhibir un perfil de antagonista
neutro CB1 al menos en lo que al sistema de la adenililciclasa se
refiere (Bergman y cols., 2008).
TABLA 2.3
Parámetros de afinidad (Ki, nM) de los principales antagonistas/agonistas in-
versos sobre los receptores cannabinoides (modificado de Howlett y cols. 2002
y Pertwee, 2008).
CB2
CB1
Antagonistas CB1 selectivos
NESS0327
0,350 x 10-3
0,5
Surinabant
0,56
400
AM4113
0,80
>100
Taranabant
3,0
290
SLV319
8
7943
SLV326
36
3515
Antagonistas CB1 selectivos con perfil de agonismo inverso
Rimonabant
1,8
>1000
AM251
7,49
2290
AM281
12
4200
LY320135
141
14900
Antagonistas CB2 selectivos con perfil de agonismo inverso
SR144528
437
0,6
AM630
5152
31,2
JTE-907
2370
35,9
38
R VIDAL, E CASTRO Y A PAZOS
2.2.3. Inhibidores del transportador de endocannabinoides
Dado que los endocannabinoides endógenos son eliminados
del espacio extracelular mediante un sistema de transporte de alta
afinidad en la membrana plasmática, cuya activación incrementa
los niveles circulantes de anandamida, este sistema constituye una
clara diana farmacológica. Hasta la fecha, se han desarrollado va-
rios inhibidores del transportador de la anandamida entre los que
cabe destacar un análogo estructural, el N-(4-hidroxifenil) araqui-
donil-etanolamida o AM404. Sin embargo, esta molécula presenta
una selectividad relativa, pues también se fija a los receptores vai-
nilloides (TRPV1) en un rango de concentraciones similares a las
descritas para inhibir el transporte de endocannabinoides, así co-
mo a canales de sodio y calcio (La Rana y cols., 2008). Otras mo-
léculas no alifáticas, estructuralmente diferentes a la anandamida
y con potencia superior al AM404, son el ácido 5-bifenil-4-ilmetil-
tetrazol-1-carboxílico, dimetilamida (LY2183240) y el ácido 5-[(4-
azido-3-iodo-benzoilamino)-metil]-tetrazol-1-carboxílico, dimetilami-
da (LY2318912) (Moore y cols., 2005) (tabla 2.4).
TABLA 2.4
Características farmacológicas de las moléculas que modifican los niveles de
endocannabinoides.
Inhibidor
Transporte
anandamida
FAAH
MGL
AM404
LY2183240
LY2318912
Irreversibles
O-1887
URB597
Reversibles
OL-135
AA-5HT
URB602
URB754
Transporte FAAH MGL
anandamida CI50 (M) CI50 (M)
CI50 (M)
14,9 x 10-6
0,27 x 10-9
7,3 x 10-9
-- --
-- --
-- --
-- 15 x 10-9 -- 2,1 x 10-9
-- 0,5 x 10-9 -- 1-12 x 10-6
              -- 17 x 10-6 10-4
              -- --
--
30 x 10-6
10-4
--
25-28 x 10-6
200 x 10-9
Tomado de Moore y cols. 2005; Maione y cols. 2007; Saario y cols. 2007; Pertwee, 2008.
AVANCES RECIENTES EN LA FARMACOLOGÍA...
39
2.2.4. Inhibidores de la amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y mo-
noacilglicerol lipasa (MGL)
Como se detalla en otros capítulos del presente volumen,
los endocannabinoides endógenos son degradados por rutas
metabólicas diferentes. La anandamida se metaboliza princi-
palmente mediante hidrólisis enzimática en un proceso catali-
zado por la amido-hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y, en me-
nor medida, por la acción de la N-aciletanolamina amidasa y la
amido-hidrolasa de ácidos grasos tipo II. Por el contrario, la
principal ruta de inactivación del 2-AG es a través de la mo-
noacilglicerol lipasa (MGL) y, en menor grado, por la FAAH
(Saario y Laitinen, 2007).
Dada la relevancia de la FAAH en los procesos de inacti-
vación de la anandamida, en los últimos años se han desarro-
llado una serie de moléculas dirigidas a inhibir de forma rever-
sible e irreversible este enzima. Los principales inhibidores de
la FAAH se pueden clasificar en dos grandes grupos:
- Inhibidores irreversibles. Este grupo incluye una serie de mo-
léculas derivadas del ácido carbámico, cuyo principal repre-
sentante es el URB597 y su análogo URB532 (Pertwee,
2008). Es importante destacar que el compuesto URB597
presenta entre 7.000 y 25.000 veces mayor selectividad por
la FAAH que por otras dianas farmacológicas de los endo-
cannabinoides incluidos los receptores CB1, CB2, el trans-
portador y el MGL. Esta elevada selectividad le confiere al
URB597 la propiedad de elevar el tono cannabinoide sin
provocar los efectos secundarios mediados por los agonis-
tas CB1 (Saario y Laitinen, 2007). Debido a su buena dispo-
nibilidad y perfil de seguridad, esta molécula constituye una
diana terapéutica como potencial antidepresivo/ansiolítico
(Piomelli y cols., 2006) (tabla 2.4). Otros inhibidores irrever-
sibles incluyen el MAFP (metilaraquidonilfluorofosfonato) y
su análogo estructural O-1887.
- Inhibidores reversibles. En este grupo destacan una serie de
moléculas estructuralmente relacionadas con la anandami-
da (hidroxi-peroxi anandamidas, OL-135 y OL-92) y el ácido
araquidónico (AA-5-HT, o araquidonoilserotonina). Los estu-
dios in vivo han demostrado claramente la eficacia del OL -
135; sin embargo, aunque el OL-92 exhibe una mayor po-
tencia in vitro, no ha podido ponerse de manifiesto su efica-
40
R VIDAL, E CASTRO Y A PAZOS
cia in vivo. Por último el AA-5-HT, posee un mecanismo de
acción dual, ya que se comporta, además, como antagonis-
ta de los receptores vainilloides (TRPV1) (Saario y Laitinen,
2007; Pertwee, 2008) (tabla 2.4).
De forma casi simultánea al desarrollo de los inhibidores
de la FAAH surgió el diseño de nuevas sustancias capaces de
inhibir la MGL. Hasta este momento se ha descrito la existen-
cia de dos moléculas URB602 y URB754 que presentan una
afinidad relevante por el enzima (tabla 2.4). Aunque varios es-
tudios han demostrado la eficacia analgésica del URB602, su
aparente selectividad por el MGL vs la FAAH continúa siendo
objeto de debate (Saario y Laitinen, 2007; Pertwee, 2008).
2.3. Respuestas fisiológicas reguladas por el sistema endocannabi-
noide: una base para su posible aprovechamiento terapéutico
De forma resumida, el estímulo de receptores cannabi-
noides, ya sea por ligandos endógenos o exógenos, puede dar
lugar a las siguientes respuestas:
- Modificaciones del estado de ánimo, sensación de euforia,
sedación y relajación.
- Alteraciones de la percepción temporal (sobreestimación del
tiempo transcurrido) y de la memoria reciente.
- Actividad analgésica y antiinflamatoria.
- Actividad orexígena y antiemética.
- Acciones sobre el tono muscular y la coordinación motora
(ataxia, debilidad muscular).
- Disminución de la presión intraocular.
- Hipotermia.
- Broncodilatación.
- Efectos cardiovasculares (hipotensión y taquicardia).
- Efectos neuroendocrinos (disminución en la liberación de
distintas hormonas sexuales, e incrementos en la liberación
de hormonas relacionadas con la respuesta al estrés).
- Efectos inmunomoduladores (inmunoestimulación a dosis
bajas e inmunosupresión a dosis altas).
- Efectos antiproliferativos.
Es importante destacar que la mayoría de las acciones
evocadas por los agonistas cannabinoides sobre el sistema
nervioso central parecen depender principalmente de la activa-
AVANCES RECIENTES EN LA FARMACOLOGÍA...
41
ción de receptores CB1: efectos cognitivos y psicológicos, mo-
tores, antieméticos y analgésicos, aunque en alguno de ellos
no puede descartarse la participación CB2. En cambio, el papel
de los receptores CB2 es fundamental en otras acciones perifé-
ricas, como es el caso de los efectos inmunomoduladores y an-
tiproliferativos.
La amplia variedad de acciones biológicas asociadas al
sistema cannabinoide ha abierto la posibilidad de desarrollar
compuestos farmacológicamente activos sobre sus receptores
y mecanismos de regulación de sus niveles, que puedan ser
útiles en el tratamiento de diversas patologías. La perspectiva
real de éxito de estas aproximaciones dependerá finalmente de
la valoración objetiva de la relaciones beneficio/riesgo. Como
ya se ha comentado, la modulación farmacológica del sistema
incluye fundamentalmente la activación directa mediante ago-
nistas específicos, la potenciación, ya sea a través de inhibido-
res de los enzimas FAAH y MGL o del recaptador de ananda-
mida, y la disminución de las respuestas, es decir, el uso de
fármacos antagonistas o agonistas inversos.
Tanto para el estímulo o potenciación cannabinoide como
para su bloqueo se han propuesto diversas dianas terapéuti-
cas, algunas ya claramente contrastadas y otras que aun nece-
sitan una confirmación clínica consistente. Dichas dianas se
abordarán con detalle en sucesivos capítulos de este volumen
y, de forma mucho más general, en el siguiente apartado. En
todo caso, la constatación real del grado de eficacia y seguri-
dad de los fármacos activos sobre el sistema cannabinoide en
las diversas patologías requiere que puedan llevarse a cabo
ensayos clínicos de forma estricta y controlada. También es
necesario evitar que se mezclen en el mismo debate la cues-
tión del uso médico de los cannabinoides con la de su despe-
nalización para fines recreacionales.
2.4. Aplicaciones terapéuticas de los fármacos activos sobre el
sistema endocannabinoide: presente y futuro
2.4.1. Potenciación cannabinoide
El espectro de las posibles aplicaciones terapéuticas del
estímulo farmacológico cannabinoide se ha ido ampliando en
42
R VIDAL, E CASTRO Y A PAZOS
los últimos años; sin embargo, la amplitud de posibles indica-
ciones para los agonistas de los receptores CB no guarda toda-
vía proporcionalidad con la relación, más bien corta, de molé-
culas ya aprobadas para su uso en clínica. Dentro de las indi-
caciones que se apoyan en evidencias totalmente contrastadas
se encuentran: 1) la acción analgésica, ya sea en dolor postope-
ratorio o neuropático, en particular en pacientes con trastornos
espáticos o neoplásicos; 2) el tratamiento de las náuseas y vó-
mitos inducidos por quimioterapia; 3) los trastornos espásticos y
otros síntomas relacionados, sobre todo en pacientes con es-
clerosis múltiple, Huntington o lesiones medulares; 4) síndro-
mes caquéctico-anoréxicos en pacientes con SIDA o cáncer
terminal. Otras indicaciones de interés teórico, aunque todavía
faltas de una evidencia clínica definitiva incluyen el glaucoma,
los trastornos inflamatorios del tubo digestivo, ciertos tipos de
shock, trastornos de carácter ansioso, depresión y patología
tumoral. Esta última indicación es de especial interés: se ha
demostrado la capacidad de agonistas cannabinoides para in-
hibir el crecimiento de ciertos tumores tanto del sistema ner-
vioso central como periférico. Como se ha indicado anterior-
mente, la mayoría de las acciones relacionadas con patología
del sistema nervioso central (efectos cognitivos, antieméticos)
están más asociadas a estímulo de receptores CB1, pero en
otras indicaciones el papel del subtipo CB2 es fundamental: es
el caso de las acciones sobre la proliferación celular, el dolor
neuropático (parcialmente) y sobre la inflamación: los agonis-
tas inversos CB2 pueden presentar interés porque inhiben la
migración y el tráfico leucocitario tanto in vivo como in vitro y
pueden presentar interés en el manejo de los procesos inflama-
torios (Lun y cols., 2006; Pertwee, 2008). Finalmente, otras
posibles aplicaciones de fármacos CB1/CB2 incluyen la osteo-
porosis, las alteraciones motoras de la enfermedad de Parkin-
son, incluyendo las discinesias inducidas por el tratamiento de
levodopa en este trastorno (Sagredo y cols., 2007; Pertwee,
2008) y la patología hepática crónica.
Desde el punto de vista del uso clínico, un extracto de
cannabis que contiene cantidades similares de 9-THC y can-
nabidiol, el sativex, está autorizado en varios países europeos y
en Canadá para el tratamiento sintomático del dolor neuropá-
tico en adultos con esclerosis múltiple y también como coad-
yuvante del tratamiento con analgésicos en pacientes adultos
AVANCES RECIENTES EN LA FARMACOLOGÍA...
43
con cáncer avanzado. Derivados sintéticos del 9-THC, como
dronabinol y nabilona están aprobados en Estados Unidos y en
Europa para el tratamiento de las náuseas y vómitos secunda-
rios a quimioterapia anticancerosa. Por otra parte, la indica-
ción terapéutica en neuroprotección y memoria ha sido tam-
bién ensayada, aunque los resultados de las fases clínicas con
dexanabinol, un análogo sintético que también interactúa con el
sistema NMDA, no han sido satisfactorios hasta ahora. Es po-
sible que una segunda generación de agonistas cannabinoides
que presentan mayor selectividad que el 9-THC o la nabilona
puedan ser introducidos pronto en clínica.
Además de la activación directa de sus receptores, la ele-
vación de los niveles de endocannabinoides endógenos me-
diante la inhibición de su degradación ha dado lugar ya a di-
versas moléculas con interés clínico, puesto que representa
una nueva aproximación terapéutica para el tratamiento de
ciertos trastornos en los que se requiere una mayor actividad
del sistema endocannabinoide. Una de las principales ventajas
de la inhibición de la enzima FAAH sobre la estimulación directa
de los agonistas cannabinoides puede ser su mayor selectivi-
dad. Sin embargo, una desventaja teórica sería que, como la
FAAH cataliza también la degradación de varios lípidos in vivo,
su inactivación podría conducir a la acumulación de otros lípi-
dos bioactivos además de la AEA (Saario y Laitinen, 2007).
Dentro de este grupo, la molécula URB 597, que produce una
inhibición rápida y persistente de la actividad enzimática de
FAAH tanto in vivo como in vitro, aunque incrementa los niveles
de anandamida cerebrales, no mimetiza el espectro de res-
puestas farmacológicas producidas por los agonistas típicos
CB1. Por ej., por vía parenteral, no provoca catalepsia, hipo-
termia o hiperfagia, tres efectos indeseados de la intoxicación
por cannabinoides. A expensas de los resultados de su posible
evaluación clínica, se ha propuesto su utilidad en el tratamien-
to del dolor inflamatorio o neuropático, la ansiedad y la depre-
sión (Piomelli y cols., 2006).
El potencial terapéutico de los inhibidores del enzima
MGL, como el URB602, es, hasta el momento desconocido,
aunque se ha sugerido su posible implicación en la supresión
del dolor.
La última aproximación farmacológica a la potenciación
del sistema cannabinoide, es decir, la inhibición del trasporte
44
R VIDAL, E CASTRO Y A PAZOS
de anandamida, es también prometedora, aunque aun no hay
resultados clínicos concluyentes. Se ha descrito que el AM404
reduce la extravasación plasmática en un modelo de dolor neu-
ropático (La Rana y cols., 2008), y también que podría presen-
tar un potencial terapéutico en ciertas adicciones.
2.4.2. Antagonismo cannabinoide
Dado el importante papel que el sistema cannabinoide
juega en la fisiología del ser humano, las perspectivas para las
aplicaciones terapéuticas de los antagonistas del receptor CB1
son importantes. Se sabe que el uso de la marihuana está aso-
ciado con un incremento del apetito en el ser humano, y se
cree que este efecto está mediado por la activación de recepto-
res CB1. Hace 10 años se demostró que el antagonista selecti-
vo CB1, rimonabant, inducía una supresión del apetito, así co-
mo la pérdida de peso en ratas adultas. Debido a que la obesi-
dad se ha convertido en un problema de salud pública a nivel
mundial en los últimos años, estas observaciones han estimu-
lado la búsqueda de nuevos antagonistas CB1. Estudios clíni-
cos han demostrado la eficacia del rimonabant en el tratamien-
to de la obesidad así como sobre parámetros metabólicos aso-
ciados a la obesidad tales como niveles de triglicéridos y de
colesterol. Estos hallazgos clínicos apuntan hacia un papel po-
tencial de los antagonistas del receptor CB1 sobre enfermeda-
des cardiovasculares y diabetes tipo 2. Estudios adicionales
han demostrado la interacción entre el receptor CB1 y sus li-
gandos endógenos, así como con mediadores orexigénicos y
anoréxicos como leptina, neuropeptido Y, grelina, orexina y
opioides endógenos (Lange y Kruse, 2008). El rimonabant ha
sido recientemente registrado y comercializado en Europa para
el tratamiento de la obesidad, aunque aún está pendiente su
aprobación por la United States Food and Drug Administration,
debido a la aparición de efectos secundarios tales como ansie-
dad y depresión, náuseas, vómitos y diarrea. Otros antagonis-
tas para este receptor están actualmente bajo estudio clínico,
incluyendo el surinabant, que se encuentra actualmente en en-
sayos clínicos en fase II para el tratamiento del tabaquismo y
el taranabant, en fase III para el tratamiento de la obesidad y
del tabaquismo. Otras moléculas están en diversas fases de
desarrollo clínico, tanto para las dos indicaciones terapéuticas
AVANCES RECIENTES EN LA FARMACOLOGÍA...
45
para las que la eficacia de antagonistas cannabinoides está to-
talmente comprobada (obesidad, adicción a drogas) como pa-
ra otras en las que también se ha propuesto su utilidad (is-
quemia cerebral, diabetes, íleo paralítico, Alzheimer, esquizo-
frenia).
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Potencial de los cannabinoides
en el tratamiento del dolor
M.I. Martín Fontelles y C. Goicoechea García
3
3.1. Los cannabinoides y el tratamiento del dolor: antecedentes
históricos
El uso terapéutico del Cannabis en el tratamiento de
diferentes tipos de dolor es posiblemente tan antiguo como el
conocimiento de esta planta. Para no remontarnos a
testimonios que podrían considerarse poco fiables, baste con
señalar que desde los primeros ensayos clínicos realizados por
el Dr. O’Shaughnessy en 1843 para determinar, con una base
científica, las propiedades terapéuticas de este antiguo
remedio ya se propuso, como una de las indicaciones más
claras, su utilidad como analgésico. De hecho, su uso llegó a
ser tan reconocido que en 1890, J. Russell Reynolds, el médico
personal de la Reina Victoria escribía a propósito de las
propiedades analgésicas del Cannabis: “In almost all of painful
maladies I have found Indian hemp by far the most useful of
drugs” (En casi todas las enfermedades que cursan con dolor
he encontrado que el cáñamo indio es de lejos la más útil de
las drogas) (Reynolds, 1890). En esta misma época la
literatura recoge numerosos testimonios como los de Horatio
Wood, en 1886, que afirma en su Treatise on Therapeutics que
“Cannabis is used chiefly for the relief of pain; especially of
neuralgic character, although it will palliate even pain of
organic origin” (El Cannabis se utiliza fundamentalmente para
el tratamiento del dolor; especialmente de carácter neurálgico,
aunque puede paliar incluso dolor de origen orgánico) o de
Hobart Hare, en 1892: “Cannabis is very valuable for the relief
of pain, particularly that depending on nerve disturbances” (El
50
MI MARTÍN FONTELLES Y C GOICOECHEA GARCÍA
Cannabis es muy valioso para evitar el dolor, particularmente el
que depende de trastornos de los nervios).
Con la prohibición de su consumo, promovida desde los
Estados Unidos (Marijuana Tax, 1937), y el rechazo social
consiguiente, las indicaciones terapéuticas del Cannabis se
redujeron notablemente durante el pasado siglo, hasta que el
conocimiento del sistema endocannabinoide y las recientes
demostraciones de su utilidad en el tratamiento de diferentes
patologías, han vuelto a convertir a los cannabinoides en una
opción terapéutica interesante y digna de ser considerada.
En el caso de su uso como analgésicos no se pueden
considerar, por el momento, un tratamiento de primera elec-
ción, si bien es cierto que, cuando otras alternativas han falla-
do, los Cannabinoides están demostrando que mejoran la cali-
dad de vida de algunos pacientes que sufren dolores que res-
ponden mal a los tratamientos convencionales. Además, su uso
está apoyado por el hecho de que los Cannabinoides han mos-
trado, desde hace años, eficacia en modelos animales experi-
mentales de dolor tanto agudo (Buxbaum y cols., 1972; Pert-
wee, 2001; De Vry y cols., 2004; Romero-Sandoval y cols.,
2007), como inflamatorio y neuropático (Smith y cols., 1998;
Dajani y cols., 1999; Amaya y cols., 2006), y recientemente se
han publicado también revisiones que apoyan su eficacia tera-
péutica sobre todo en dolores de tipo neuropático.
3.2. Sistema endocannabinoide y neurotransmisión dolorosa
Para entender las posibilidades reales que puede ofrecer
el uso de Cannabinoides en el tratamiento del dolor, el primer
paso es analizar las relaciones del sistema endocannabinoide
en la transmisión del estímulo doloroso. Para ello hay que co-
nocer:
- Su localización en estructuras implicadas en la transmisión
del estímulo nocivo,
- su capacidad para modular la transmisión del estímulo dolo-
roso,
- sus relaciones con otros sistemas de neurotransmisión res-
ponsables de la modulación de la percepción del dolor.
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ELTRATAMIENTO DEL DOLOR
51
3.2.1. Localización en las vías de transmisión nociceptiva
En la fig. 3.1 se muestra esquemáticamente como en la vía
de transmisión del estímulo nociceptivo se localizan receptores
cannabinoides; la presencia de estos receptores en estos puntos
clave es uno de los hechos que apoyan la implicación del sistema
endocannabinoide en la transmisión del estimulo nociceptivo.
Además es importante señalar que las lesiones neurales periféri-
cas incrementan la expresión de receptores cannabinoides CB-1
en áreas relacionadas con la transmisión del dolor, como la médu-
la y el tálamo (Siegling y cols., 2001) y que en dolores crónicos
que se acompañan de lesiones neurales, pero no en dolores de
origen inflamatorio, se incrementa la expresión de receptores CB-
2 en la microglía (Zang y cols., 2003). Por otro lado, el bloqueo de
la actividad cannabinoide CB-1 reduce la actividad inhibidora des-
cendente que modula la transmisión del dolor crónico (Mon-
hemius y cols., 2001).
Figura 3.1.: Vías de transmisión de la señal dolorosa y localización de re-
ceptores cannabinoides. Los receptores se localizan en: tejidos periféricos
no neurales, terminaciones nerviosas periféricas, ganglios dorsales, asta
posterior, diferentes puntos de las vías ascendentes y en centros encefálicos
que controlan no sólo la transmisión del estímulo sino también la actividad
de las vías descendentes inhibidoras (trazo discontinuo).
52
MI MARTÍN FONTELLES Y C GOICOECHEA GARCÍA
Los estudios experimentales han demostrado que el efec-
to antinociceptivo agudo está mediado por estimulación de re-
ceptores CB-1 (Mechoulan y cols., 1995) localizados en el Sis-
tema Nervioso Central (SNC), aunque no se descarta la partici-
pación de receptores CB-2. En el dolor de tipo inflamatorio
ambos subtipos de receptores juegan un papel importante, se
han descrito mecanismos centrales (CB-2: Romero-Sandoval y
cols., 2007; CB-1: Martin y cols., 1999) y periféricos (CB-2: Ca-
lignano y cols., 1998; Guidon y cols., 2007; CB-1: Amaya y
cols., 2006). Es interesante señalar la participación de otros ti-
pos de receptores en los efectos de los Cannabinoides, como
los no-CB-1/CB-2 o los TPRV1 (Transient Potential Receptor
subtype V1, también conocidos como receptores vanilloides
V1) (Jeske y cols., 2006).
Recientemente se ha demostrado también un incremento
en la presencia de receptores CB-2, después de lesiones ner-
viosas periféricas, en los ganglios dorsales, en las mismas neu-
ronas sensoriales en las que se expresan los receptores CB-1 y
TPRV1 (Anand y cols., 2008), Esta importante localización en
la ruta de transmisión del dolor incrementa el interés del estu-
dio de la participación del receptor CB-2 en la modulación de
la percepción del dolor.
3.2.2. Modulación de la transmisión del estímulo doloroso
Las características de la activación del sistema endocan-
nabinoide se han estudiado en capítulos anteriores, aquí sólo
recordaremos que la principal vía de actuación de los Canna-
binoides, naturales o sintéticos, es la activación de receptores
CB-1 ó CB-2, generalmente acoplados a proteínas G inhibido-
ras, que inhiben la activación de la adenilato ciclasa y la entra-
da de calcio al interior celular y favorecen la salida de potasio
(Pertwee y cols., 1997). Como consecuencia disminuyen la ex-
citabilidad de la membrana y la actividad neuronal, por lo tan-
to, el resultado final es la reducción de la liberación de neuro-
transmisores.
Además, la transmisión del estímulo doloroso es direc-
tamente dependiente de la liberación de diferentes mediadores
tanto en tejidos periféricos, donde se liberan sustancias proin-
flamatorias y proalgésicas en respuesta a estímulos nocivos,
como en el SNC donde la transmisión del estímulo doloroso
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ELTRATAMIENTO DEL DOLOR
53
depende, inicialmente, de la liberación de glutamato en el asta
posterior de la médula espinal y en la que también se implican
otros neurotransmisores o mediadores como la Sustancia P, el
ATP, diferentes interleuquinas o TNF entre otros. Estas sustan-
cias, que son liberadas por neuronas y/o células gliales, man-
tienen y potencian la transmisión dolorosa, son responsables
de la cronificación del dolor y juegan un papel fundamental en
el desarrollo de los dolores neuropáticos. El dolor con compo-
nente neuropático es el más rebelde a los tratamientos tradi-
cionales y es en el tratamiento de este tipo de dolor donde los
Cannabinoides pueden jugar un papel más importante.
En el apartado anterior ya se hizo referencia a la localiza-
ción de los receptores cannabinoides en las neuronas implica-
das en la vía de transmisión de los estímulos nocivos, pues
bien, estos receptores no sólo se localizan en las neuronas sino
también en las células gliales (Yiangou, 2006) que juegan un
importante papel en la amplificación del estímulo y en la croni-
ficación del dolor. La activación de estos receptores reduce la
actividad de las células gliales y evita la liberación de los me-
diadores que contribuyen a la cronificación del dolor.
3.2.3. Relaciones con otros sistemas de neurotransmisión
Las interrelaciones entre sistema cannabinoide endógeno
y otros sistemas implicados en la transmisión del dolor han
despertado interés desde el descubrimiento del sistema endo-
cannabinoide (Johnson y cols., 1982).
El sistema endocannabinoide se colocaliza frecuentemen-
te con el más potente y mejor conocido sistema endógeno de
control del dolor: el sistema opioide. Ambos coinciden en las
principales estructuras nerviosas implicadas en la transmisión
del dolor, e incluso el efecto analgésico de los Cannabinoides
ha sido también atribuido a su capacidad para liberar beta-
endorfinas en tejidos periféricos (Ibrahim y cols., 2005).
Además también regulan la liberación de otros neuro-
transmisores implicados en la transmisión del estímulo doloro-
so como la serotonina o noradrenalina, contribuyendo a la mo-
dulación de la actividad de estos sistemas.
Considerados en conjunto, los factores expuestos en los
apartados anteriores ofrecen una sólida base que apoya la uti-
54
MI MARTÍN FONTELLES Y C GOICOECHEA GARCÍA
lidad de los Cannabinoides como una opción terapéutica en la
modulación de la percepción del dolor.
3.3. Uso terapéutico de los Cannabinoides en el tratamiento del
dolor
La etiología del dolor es múltiple, por lo mismo, su trata-
miento es complejo y suele requerir un abordaje multidiscipli-
nar. Los dolores agudos, nociceptivos, como los que se provo-
can por accidentes o intervenciones quirúrgicas, son fácilmente
controlables con analgésicos tradicionales como analgésicos an-
tiinflamatorios no esteroideos (AINEs), opioides o incluso anes-
tésicos y su tratamiento no suele representar un problema si se
planifica adecuadamente. Lo mismo podríamos decir de los do-
lores puramente inflamatorios: mientras no se compliquen con
alteraciones de la transmisión del estímulo, suelen responder
bien a los fármacos de que disponemos. El panorama se com-
plica, y el fracaso terapéutico es mucho más frecuente, en los
dolores de origen neuropático y en los dolores de larga dura-
ción, en los que la cronificación hace que se desarrollen meca-
nismos de sensibilización, tanto en la periferia como en el SNC,
que hacen que al estímulo nociceptivo se unan componentes
neuropáticos de difícil tratamiento.
En estos casos sí es necesario buscar nuevas alternativas
terapéuticas y es donde el uso de los Cannabinoides, sustenta-
do por los datos experimentales arriba descritos, puede tener
interés.
Centrándonos en la utilidad de los Cannabinoides en el
tratamiento del dolor neuropático de curso crónico, es intere-
sante analizar:
- cuáles son los compuestos que se utilizan,
- en qué patologías se ha demostrado fehacientemente su uti-
lidad, y
- cuál es el riesgo que puede asociarse al consumo de estos
fármacos.
En todos los casos, los datos que aquí se incluyen co-
rresponden a información obtenida de ensayos controlados y
randomizados o de revisiones restringidas a este tipo de ensa-
yos, con el fin de que tengan validez científica basada en la
evidencia.
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ELTRATAMIENTO DEL DOLOR
55
3.3.1. Presentaciones farmacéuticas de los Cannabinoides utilizados
en el tratamiento del dolor
Las presentaciones sobre las que existen datos clínicos
que fundamenten su eficacia terapéutica en el tratamiento del
dolor son:
- Los extractos naturales ( 9-THC y Cannabidiol),
- La Marihuana inhalada,
- El Dronabinol ( 9-THC sintético),
- La Nabilona (análogo sintético del 9-THC) y
- El Ácido Ajulémico (AJA), también llamado CT-3 (metabolito
sintético del 9-THC).
- Extractos naturales
Se utilizan, generalmente, en forma de spray para admi-
nistración en la mucosa oral, envasados en cápsulas y obteni-
dos de cultivos genéticamente controlados, que garantizan la
pureza de los componentes y las proporciones de principios
activos, y son, con diferencia, la forma más común de adminis-
tración. Contienen 9-THC y Cannabidiol en proporción 1:1 (2,7
mg : 2,5 mg por pulverización). Las dosificaciones eficaces
son muy variables según los diferentes ensayos, de 5 a 120
mg/día (Zajicek y cols., 2003, 2005; Wade y cols., 2003; Rog y
cols., 2005), generalmente la limitación es la tolerancia indivi-
dual a los efectos indeseables.
- Marihuana inhalada
La utilización de la marihuana por vía inhalatoria (mediante
vaporizadores o fumada) es relativamente frecuente en pacientes
con dolor de diversos orígenes (Martin y cols., 2007) pero hay
muy pocos ensayos controlados. Otro inconveniente de estas
formas de administración es que la dosificación es inevitable-
mente irregular, tanto por las variaciones debidas al método,
como por la diferente riqueza de productos activos en plantas
que no están sometidas a controles de producción estandariza-
dos. Y, aunque esto pueda ser considerado un problema menor,
también tiene el inconveniente de que el riesgo de abuso es ma-
yor y, en algunos casos, pueden aparecer presiones sociales en
contra de esta práctica. En el único ensayo controlado de esta
forma de administración se recomiendan 3 cigarrillos al día (Za-
jicek y cols., 2003; Abrams y cols., 2007).
56
MI MARTÍN FONTELLES Y C GOICOECHEA GARCÍA
- Dronabinol
Es 9-THC obtenido por síntesis, se presenta en cápsulas
gelatinosas que contienen 2,5, 5 ó 10 mg de 9-THC, se utiliza
menos en el tratamiento del dolor aunque algunos estudios
han demostrado que puede ser eficaz. Su principal indicación
es el tratamiento de las náuseas y vómitos provocados por
quimioterapia. La dosis recomendada es de 10 a 25 mg/día
(Svendsen y cols., 2004).
- Nabilona
Este fármaco es un análogo sintético que se expende en
cápsulas gelatinosas que contienen 0,5 ó 1 mg de producto ac-
tivo, con una posología recomendada de 1 a 2 mg /día, está
comercializado, como en el caso del Dronabinol, para el trata-
miento de las náuseas y vómitos que no responden a otros tra-
tamientos, pero algunos ensayos clínicos han demostrado su
potencial como analgésico. Las dosis que se proponen varían
entre 1 y 4 mg/día (Wissel y cols., 2006; Pinsger y cols., 2006).
- Ácido Ajulémico
El AJA o CT-3 es un metabolito del 9-THC que para uso
farmacológico se obtiene por síntesis y que ha demostrado po-
tente efecto antialodínico y analgésico en ensayos animales
tanto en dolor inflamatorio como neuropático (Burstein y cols.,
2005) cuya utilidad terapéutica está siendo estudiada, aunque
aun se encuentra en fases iniciales. En los ensayos clínicos rea-
lizados se han utilizado dosis de 40 u 80 mg/día (Salim y cols.,
2005; Karst y cols., 2003). Se esperaba de él que tuviera me-
nos efectos psicoactivos, pero los últimos datos experimenta-
les no parecen confirmar esta posibilidad y cuando se utilizan
dosis equianalgésicas los efectos psicoactivos son similares a
los de 9-THC; si esto se confirma en ensayos clínicos, su utili-
zación posiblemente no aporte grandes ventajas respecto al
uso de los Cannabinoides ya disponibles.
3.3.2. Patologías en las que los derivados del Cannabis alivian el dolor
Las principales entidades en las que se ha estudiado, con
ensayos controlados, la utilidad de los Cannabinoides para
paliar el dolor son:
- La esclerosis múltiple
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ELTRATAMIENTO DEL DOLOR
57
- La avulsión del plexo braquial,
- El dolor en enfermos infectados con el virus de la inmuno-
deficiencia humana (VIH) y,
- Dolores neuropáticos de orígenes diversos resistentes a otros
tratamientos.
- Esclerosis multiple
Es, con diferencia, la patología en la que más se ha
estudiado la utilidad de los Cannabinoides en el tratamiento
del dolor. La razón de este interés es que a su efecto
analgésico se suma su eficacia como antiespástico, de este
modo la mejoría en la calidad de vida de estos pacientes es el
resultado de los dos factores. Los ensayos con mayor número
de pacientes (667) fueron publicados por Zajicek en 2003 y
2004 y demuestran que la administración de extractos de
Cannabis o de 9-THC es capaz de mejorar la espasticidad y
reducir el dolor de forma significativa en tratamientos de larga
duración. Similares resultados se han obtenido en ensayos con
menor número de participantes, pero que son útiles para
confirmar la validez tanto de los extractos de Cannabis (Wade y
cols., 2003; Rog y cols., 2005) como del Dronabinol (Svendsen
y cols., 2004). Aunque las mejorías no son completas, sí son
suficientes para mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
Recientemente se ha ensayado también la eficacia de la
Nabilona para controlar el dolor en la esclerosis múltiple
(Wissel y cols., 2006). Este análogo del 9-THC tiene la ventaja
de provocar menos efectos psicotrópicos y la desventaja de
que, aunque sí reduce el dolor, no mejora la espasticidad.
- Avulsión del plexo braquial
Las lesiones por estiramiento del plexo braquial se
encuentran entre las lesiones traumáticas de nervios
periféricos más frecuentes, provocan incapacidad funcional y
dolor difícil de controlar que además puede ser de larga
duración. La administración de extractos de Cannabis, o de
Dronabinol, a pacientes con dolor moderado a severo (más de
4 en una escala de 11) y resistente a otros tratamientos, se
sigue de una mejoría parcial pero significativa del dolor
(Breman y cols., 2004) sin que las dosis utilizadas provoquen
efectos indeseables importantes. En cualquier caso el valor de
los Cannabinoides en este tipo de pacientes aun necesita de
58
MI MARTÍN FONTELLES Y C GOICOECHEA GARCÍA
más evidencias para poder considerarlos una opción en la
práctica diaria.
- Dolor en pacientes con VIH
Las infecciones por VIH se acompañan con frecuencia de
neuropatías periféricas que provocan dolor, además muchos
de los fármacos utilizados también pueden provocarlo, con lo
cual una elevada proporción de estos enfermos sufre de
dolores con un importante componente neuropático.
Para el tratamiento de estos pacientes se ha administrado
Cannabis por vía inhalatoria y se ha confirmado que el tratamien-
to agudo es capaz de reducir la hiperalgesia asociada a neuro-
patía sensorial periférica, sin que se produzcan problemas de
intolerancia graves (Abrams y cols., 2007) Aun no hay datos
fiables sobre la efectividad del tratamiento a largo plazo.
- Dolor neuropático de diferentes etiologías
En este apartado se hace referencia al uso de
Cannabinoides en el tratamiento de dolores neuropáticos que
tienen en común curso crónico (más de dos meses) y mala
respuesta a los tratamientos tradicionales, independientemente
de la etiología que los ha iniciado (lesiones de médula espinal,
amputación de un miembro, cefaleas y otros de origen no
especificado). En todos los casos los Cannabinoides utilizados:
extractos naturales (Wade y cols., 2003), Nabilona (Pinsger y
cols., 2006) o AJA (Karst y cols., 2003) han mostrado efecto
analgésico significativamente superior a placebo y aunque,
como en los casos anteriores, su eficacia analgésica no es alta,
no se debe olvidar que se trata de pacientes en los que otros
tratamientos han fracasado.
3.4. Efectos indeseables
No se va a hacer referencia en este capítulo a los efectos
tóxicos o indeseables generales que el consumo de Cannabis
produce, sobre todo cuando se consume con fines recreativos.
Se describen exclusivamente los efectos indeseables que
refieren los pacientes con dolor que reciben las dosis expuestas
en los apartados anteriores.
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ELTRATAMIENTO DEL DOLOR
59
El problema principal del consumo de Cannabis y de sus
derivados son sus efectos psicotrópicos, para tratar de
minimizar estos efectos se han sintetizado nuevas moléculas
menos psicoactivas y en la actualidad se está intentando intro-
ducir el uso de agonistas del receptor CB-2 que posiblemente
tendrían ventajas en este campo.
En ningún caso se describen efectos graves y siempre
son reversibles tras la suspensión del tratamiento. En la Tabla
3.1 se presenta una relación, por orden de frecuencia de
presentación, de los efectos indeseables más frecuentes.
TABLA 3.1
Efectos indeseables del uso de Cannabinoides en el tratamiento del dolor.
Efectos centrales
Mareo
Cansancio y/o debilidad
Somnolencia
Alteraciones de la memoria
Periféricos
Boca seca
Nauseas
Hipotensión transitoria
Mialgias o debilidad muscular
3.5. Conclusiones
El uso de Cannabinoides en el tratamiento del dolor es un
campo en rápido desarrollo que despierta el interés tanto de
los profesionales de la salud como de la industria farmacéuti-
ca. En el momento actual, a partir de los datos existentes, se
puede afirmar que:
- el uso de Cannabinoides como analgésicos se apoya
en sólidos datos experimentales,
- los ensayos clínicos fiables demuestran que pueden
ser una alternativa cuando otras terapias fallan,
- Sin embargo:
- su potencia analgésica es limitada,
- sus efectos indeseables frecuentes aunque leves, y
- faltan ensayos comparativos con otros analgésicos
administrados en idénticas condiciones.
Por lo tanto en el momento actual son una alternativa te-
rapéutica pero nunca un tratamiento de primera elección. Hay
que considerar que esto no les resta interés, fundamentalmente
60
MI MARTÍN FONTELLES Y C GOICOECHEA GARCÍA
cuando se habla de dolores neuropáticos, en los que una baja
eficacia en los tratamientos suele ser la norma y en los que
cualquier mejoría percibida por el paciente se traduce en un in-
cremento en la calidad de vida.
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Potencial de los cannabinoides
en el tratamiento de
la isquemia cerebral
J. Martínez-Orgado, A.I. Castillo y F.J. Álvarez
4
4.1. Introducción
La isquemia cerebral en el adulto, el denominado ictus, es
una enfermedad prevalente en la población mayor de 65 años
en los países industrializados, con una incidencia de cerca del
3/1000, y una causa frecuente de mortalidad: es responsable
de cerca de 150000 muertes (48/100.000) al año sólo en USA,
estimándose que este número se duplicará en las 3 próximas
décadas (Martinez-Orgado y cols., 2007). Aunque menos cono-
cido, el daño hipóxico-isquémico (EHIN) neonatal tiene también
una gran trascendencia. La encefalopatía hipóxico-isquémica
neonatal afecta a entre 2 y 9 de cada 1000 recién nacidos vivos,
produciéndose un cuadro grave en casi 1 de cada 1000 recién
nacidos vivos; por ello, se calcula que cerca de un millón de re-
cién nacidos a término, en muchas ocasiones sanos hasta ese
momento, fallecen cada año en el mundo por complicaciones
derivadas de la EHIN (Volpe, 2001). Además del riesgo de muer-
te, la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal representa una
temible fuente de secuelas físicas y psíquicas para los niños
afectados, con los consiguientes costes sociales (de falta de de-
sarrollo pleno del enfermo y su familia) y económicos.
4.2. Daño cerebral hipóxico-isquemico
4.2.1. Fisiopatología
El cerebro necesita un aporte constante de oxígeno y gluco-
sa para mantener su integridad morfológica y funcional. Cuando
64
J MARTÍNEZ-ORGADO, AI CASTILLO Y FJ ÁLVAREZ
se interrumpe este aporte, como en la Hipoxia-Isquemia (HI) se
pone en marcha una cascada de acontecimientos que culmina
con la muerte celular.
El acontecimiento determinante en la aparición de lesión
cerebral por HI es la depleción de energía, que ocurre en dos
fases: una inmediata, seguida de un período de aparente recu-
peración; y otra tardía, tras la reperfusión, proporcional a la
primera fase, y que tiene un alto valor pronóstico al relacionar-
se estrechamente con la puesta en marcha de procesos de
muerte neuronal tardía (Volpe, 2001; Ferriero, 2004). La de-
pleción energética induce la disfunción de las bombas iónicas
para el Na+, K+, H+ y Ca++, dependientes de ATP, comprome-
tiendo la polaridad de la membrana y permitiendo la acumula-
ción intracelular de cationes (especialmente Na+ y Ca2+) que
causan un edema citotóxico (du Plessis y Volpe, 2002; Marti-
nez-Orgado y cols., 2006) y una activación de sistemas enzimá-
ticos como sintetasas de óxido nítrico (NO) y del ciclo del ácido
tricarboxílico (Volpe, 2001; Ferriero, 2004). Asimismo, se pro-
duce una acumulación de purinas derivadas del metabolismo
anaeróbico del ATP que serán el sustrato responsable de la
generación de radicales libres durante la fase de reoxigena-
ción. Además, también durante la asfixia hay un incremento de
la producción de radicales libres de oxígeno, atribuido a cam-
bios en el funcionamiento de los componentes que integran la
cadena respiratoria, especialmente el complejo citocromo oxi-
dasa. A ello se une la inhibición de la actividad de la superóxi-
do dismutasa que impide la neutralización del anión superóxi-
do, el radical libre más común. Estas circunstancias, junto con
cambios celulares específicos que afectan a la actividad enzi-
mática, la función mitocondrial, la estructura citoesquelética,
el transporte de membrana y las defensas antioxidantes, van a
predisponer a los tejidos a una amplificación del daño durante
la fase de reoxigenación (Warner y cols., 2004).
Los procesos señalados anteriormente conducen a una
alteración de la polaridad de la membrana neuronal provocan-
do la liberación y acumulación de aminoácidos excitotóxicos
como el glutamato. El glutamato es una pieza decisiva en la
cadena de acontecimientos que culminan en la lesión cerebral,
ya que induce la entrada masiva de Ca2+ por la apertura de ca-
nales acoplados a los receptores NMDA, AMPA y metabotropos
(Berger y Garnier, 2000; Johnston, 2001). Además, el glutama-
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ISQUEMIA CEREBRAL
65
to estimula la síntesis de TNF e induce la expresión de la sin-
tetasa inducible de NO (iNOS), dos factores lesivos de gran re-
levancia en la HI (Fernandez-Lopez y cols., 2005; Martinez-
Orgado y cols., 2006).
La acumulación intracelular de Ca2+ determina la activa-
ción de varias enzimas (fosfolipasas, endonucleasas, proteasas
y caspasas) que inducen daño estructural, agravan el déficit
energético, aumentan el estrés oxidativo y participan en meca-
nismos de apoptosis (Berger y Garnier, 2000). Otro evento im-
portante es la producción masiva de NO por la inducción de la
actividad de la NOS neuronal (nNOS) y especialmente la iNOS
(du Plessis y Volpe, 2002; Ferriero, 2004; Fernandez-Lopez y
cols., 2005; Martinez-Orgado y cols., 2006). Diversos factores,
como citoquinas, glutamato o el exceso de calcio, inducen la
producción excesiva de NO; en estas circunstancias, si además
existen concentraciones elevadas de anión superóxido, como
ocurre en la reperfusión, su asociación con el NO genera un
potente radical libre, el peroxinitrito (Berger y Garnier, 2000;
Martinez-Orgado y cols., 2006). Además, el NO producido en
cantidades masivas agrava por sí mismo el fallo energético,
bloqueando la cadena mitocondrial de forma irreversible por
consumir todo el glutation, y lesiona el DNA (Berger y Garnier,
2000; Martinez-Orgado y cols., 2006).
Es creciente la relevancia otorgada a la respuesta infla-
matoria (Allan y Rothwell, 2001). La respuesta inflamatoria
tras un episodio HI se caracteriza por el reclutamiento de po-
limorfonucleares, seguido de la activación de monocitos y mi-
croglía, en virtud de la expresión de factores de adhesión y de
quimiotaxis, lo que junto con el aumento de la permeabilidad
de la barrera hematoencefálica (BHE) permite la acumulación
de células inflamatorias en las zonas de lesión (Volpe, 2001;
Silveira y Procianoy, 2003). La microglía juega un papel muy
importante, ya que se considera la principal productora de ci-
toquinas en la neuroinflamación tras HI (Silveira y Procianoy,
2003; Ashton y Glass, 2007). En un modelo ex vivo de lesión
hipóxico-isquémica cerebral neonatal, en el que secciones de
cerebro de rata recién nacida son privadas de oxígeno y gluco-
sa (POG), nuestro grupo ha demostrado un aumento de la libe-
ración de TNF en las 2 horas siguientes, en relación con la
aparición de daño histológico y bioquímico (Fernandez-Lopez y
cols., 2005); una respuesta similar se observa en secciones de
66
J MARTÍNEZ-ORGADO, AI CASTILLO Y FJ ÁLVAREZ
hipocampo expuestas a LPS (Jensen y cols., 2003). En conso-
nancia, se ha demostrado que apenas 1 hora después de un
episodio hipóxico-isquémico in vivo ya existe un aumento de la
concentración de TNF e interleukina-1 (IL-1), que en este caso
incluso precede a la aparición de lesión histológica (Allan y
Rothwell, 2001); los niveles en LCR de TNF e IL-1 decaen a
partir de las 6 h (Oygür y cols., 1998). Estas citoquinas son
producidas in situ, ya que se ha observado en LCR de neonatos
asfícticos mayores concentraciones de las mismas en que en
niños sanos, mientras que los niveles plasmáticos son simila-
res en ambos grupos (Oygür y cols., 1998; Silveira y Procianoy,
2003). El aumento de producción de TNF e IL-1 tras la asfixia
correlaciona con el riesgo de muerte o de secuelas neurológi-
cas (Oygür y cols., 1998). Es conocido que las citoquinas indu-
cen daño cerebral directo, afectando especialmente la supervi-
vencia de oligodendrocitos, en los que inducen apoptosis,
provocando una degeneración vacuolar de la mielina (du Ples-
sis y Volpe, 2002). Uno de los factores más importantes en la
lesión inducida por citoquinas es la potenciación de la excito-
toxicidad ya que, especialmente TNF e IL-1, inhiben la recap-
tación astrocitaria de glutamato, aparentemente por infligir a
estas células daño oxidativo directo (du Plessis y Volpe, 2002).
Además, las citoquinas estimulan la diferenciación, prolifera-
ción e infiltración por leucocitos en el parénquima cerebral
(Silveira y Procianoy, 2003). Por otra parte, las citoquinas au-
mentan la permeabilidad de la BHE, en relación con un aumen-
to de la producción de NO y VEGF, permitiendo la entrada al
parénquima cerebral de distintas células y mediadores que in-
ducen daño (Huleibel y cols., 2004;Hagberg and Mallard,
2005). Paralelamente, el aumento de liberación de TNF se
asocia a una reducción de la captación de oxígeno cerebral,
una elevación de la presión intracraneal y a la aparición de fe-
nómenos trombóticos (Huleibel y cols., 2004). Otros mecanis-
mos propuestos para el daño cerebral por inflamación inclu-
yen: el aumento de la liberación de endotelina-1, un potente
vasoconstrictor que reduce el flujo cerebral; el estímulo del
metabolismo del ácido araquidónico, cuyos metabolitos au-
mentan el daño por estrés oxidativo; y la inhibición de la sínte-
sis astrocitaria de factores neurotróficos (BDNF y NGF, espe-
cialmente) (Huleibel y cols., 2004). El cerebro inmaduro parece
particularmente sensible a los efectos de citoquinas, sobre to-
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ISQUEMIA CEREBRAL
67
do en el 2o trimestre (Volpe, 2001; Hagberg y Mallard, 2005).
Esta mayor vulnerabilidad se aprecia sobre todo en los precur-
sores oligodendrogliales (Volpe, 2001; Huleibel y cols., 2004),
por lo que puede tener consecuencias sobre la mielinización,
explicando el mayor riesgo de leucomalacia periventricular
(Jensen y cols., 2003; Volpe, 2001). Así, la exposición de pre-
cursores oligodendrogliales en cultivo a TNF (Jensen y cols.,
2003) o interferón (Volpe, 2001) se asocia a un aumento signi-
ficativo del porcentaje de células apoptóticas, efecto no obser-
vado en células maduras. Además de por el daño directo, la in-
fección/inflamación aumentaría el riesgo de lesión cerebral en
el pretérmino por mecanismos indirectos; uno, por afectar a
los mecanismos de redistribución circulatoria, lo que aumenta-
ría la probabilidad de daño hipóxico-isquémico (Jensen y cols.,
2003; du Plessis y Volpe, 2002); otro, por ser causa frecuente
de la propia prematuridad (Volpe, 2001). El efecto neurotóxico
es sinérgico, esto es la adición de IL-1 y TNF , o de interferón
(IFG) y TNF , es más dañina que los elementos por separado
(Volpe, 2001; Huleibel y cols., 2004). Existe abundante literatu-
ra demostrando la asociación entre inflamación prenatal y au-
mento de riesgo de parálisis cerebral (Volpe, 2001; Wu y cols.,
2003; Huleibel y cols., 2004; Hagberg y Mallard, 2005). La im-
portancia del TNF se evidencia por el efecto neuroprotector
observado con los inhibidores de sus receptores o de su pro-
teína transportadora (Allan y Rothwell, 2001).
Finalmente, en los últimos años se confirma la importan-
cia de la glía, especialmente de los astrocitos, en la modula-
ción del daño cerebral en la EHIN (Takuma y cols., 2004). Los
astrocitos acumulan glucógeno, garantizando la disponibilidad
de una fuente de energía para las neuronas; sintetizan y libe-
ran factores neurotróficos; y, finalmente, ayudan a reducir la
acumulación perineuronal de NO y otros oxidantes, y de cito-
quinas, y son los principales responsables de evitar la acumu-
lación de glutamato (Volpe, 2001; Takuma y cols., 2004). Tras
un episodio hipóxico-isquémico, los astrocitos sufren muerte
inmediata o inician procesos de apoptosis. La reducción de la
celularidad astrocítica sería un factor de agravamiento de la le-
sión cerebral, por lo que se considera que las estrategias pro-
tectoras de astrocitos serían también neuroprotectoras (Taku-
ma y cols., 2004).
68
J MARTÍNEZ-ORGADO, AI CASTILLO Y FJ ÁLVAREZ
Aunque estos elementos actúan similarmente en el cere-
bro maduro e inmaduro, éste último presenta una serie de pe-
culiaridades que le hacen especialmente vulnerable al daño HI.
Así:
1. El cerebro en el período neonatal se caracteriza por una ma-
yor sensibilidad postsináptica a los neurotransmisores
(Johnston, 2001), de modo que un estímulo excesivo por un
neurotransmisor como el glutamato, que por otra parte es
necesario para los procesos de maduración, produce una
respuesta más intensa y prolongada que en el cerebro ma-
duro (Johnston, 2001); sirva de ejemplo de la gran impor-
tancia de la excitotoxicidad en la HI neonatal el que en el
modelo in vitro de POG de secciones de cerebro de rata re-
cién nacida, existe una correlación directa entre la liberación
de glutamato y la severidad del daño cerebral HI (Fernan-
dez-Lopez y cols., 2005).
2. El proceso de crecimiento rápido implica una alta tasa me-
tabólica y de extracción de oxígeno, lo que junto a la inma-
durez de los mecanismos de recaptación de glucosa hace
que la hipoglucemia sea particularmente dañina para el ce-
rebro neonatal (Volpe, 2001; Ferriero, 2004); así, aunque el
cerebro inmaduro está habituado a un ambiente hipóxico –el
fetal-, cuando se asocia a una hipoxia la interrupción del
aporte de glucosa, como en la HI, se produce el daño. Este
efecto es fácilmente reproducible in vitro, simplemente reti-
rando el oxígeno y la glucosa del medio en que se incuban
secciones de cerebro neonatal de rata (Fernandez-Lopez y
cols., 2005).
3. Las células gliales inmaduras presentan un metabolismo fé-
rrico acentuado, lo que junto a su carencia relativa de anti-
oxidantes les hace muy susceptibles al efecto de los radica-
les libres; por todo ello, tras HI la lesión de sustancia blanca
es más extensa y severa en el cerebro inmaduro que en el
maduro (du Plessis y Volpe, 2002).
4. La plasticidad del cerebro en desarrollo se basa en gran me-
dida en procesos apoptóticos controlados, lo que predispone
al predominio de factores pro-apoptóticos tras situaciones
de daño cerebral (du Plessis y Volpe, 2002).
5. El flujo sanguíneo cerebral (FSC) del neonato tiene un rango
de autorregulación más limitado que en edades posteriores,
y peor cuanto menor es la edad gestacional; es además muy
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ISQUEMIA CEREBRAL
69
dependiente de una actividad endotelial normal, que se pier-
de rápidamente durante hipoxia moderada (Martinez-Orgado
y cols., 2006). La circulación cerebral es terminal, la distri-
bución arterial inmadura, y el acoplamiento metabolismo-
microcirculación es muy intenso y con grandes diferencias
regionales, lo que determina también que las distintas zonas
del cerebro neonatal muestren diferente vulnerabilidad a la
asfixia (Volpe, 2001; Martinez-Orgado y cols., 2006).
6. Por el contrario, el cerebro inmaduro ha demostrado una
enorme capacidad plástica de recuperación tras una HI, in-
crementando la producción de precursores neuronales en la
zona subventricular, que migran a las zonas neocorticales
lesionadas (Ong y cols., 2005; Yang y cols., 2007). Este pro-
ceso coincide con la proliferación y migración de células glia-
les, que se han demostrado imprescindibles para la supervi-
vencia de los precursores neuronales migrados (Ong y cols.,
2005).
4.3. Neuroprotección
Las diferentes estrategias de neuroprotección posibles
ante la HI se ven condicionadas por una serie de circunstan-
cias: i) la constatación de la existencia de una “ventana tera-
péutica”, definida como un período de tiempo (entre 6 a 10
horas) que transcurre desde que se produce el episodio HI has-
ta que se activan los diferentes mecanismos que regulan la
muerte neuronal tardía (Berger y Garnier, 2000; Volpe, 2001);
ii) la enorme dificultad para diagnosticar con precisión el mo-
mento de inicio de un cuadro de HI, así como de conseguir el
número de pacientes suficiente y con la homogeneidad ade-
cuada que permita realizar ensayos clínicos sobre estrategias
de neuroprotección con la significación estadística suficiente; y
iii) la gran complejidad de la fisiopatología de la lesión cerebral
HI, que implica que sólo terapéuticas combinadas, o trata-
mientos que actúen simultáneamente a distintos niveles, sean
eficaces (Volpe, 2001; Ferriero, 2004; Martinez-Orgado y cols.,
2006). Un ejemplo sería la hipotermia, con prometedores re-
sultados iniciales en recién nacidos asfícticos (Martinez-Orgado
y cols., 2007). En este sentido, los cannabinoides ganan terre-
no como candidatos a ser una eficaz terapia multifactorial de
70
J MARTÍNEZ-ORGADO, AI CASTILLO Y FJ ÁLVAREZ
la lesión cerebral por HI (Mechoulam y cols., 2002;Baker y
cols., 2003).
4.3.1. Características neuroprotectoras de los cannabinoides
La activación de los receptores CB conduce al cierre de
los canales de Ca2+ , limitando así el aumento intracelular de
este catión (Howlett y cols., 2004), por lo que actúan directa-
mente sobre uno de los factores cruciales que conducen a la
muerte celular tras HI (Volpe, 2001); este efecto depende en
parte de la concentración de cAMP (Fowler, 2003).
Por otra parte, el cierre de canales de Ca2+ parece ser el
principal responsable de otro efecto importante para el poten-
cial neuroprotector de los cannabinoides: la reducción de la li-
beración de glutamato (Hajos y cols., 2001). Este efecto ha si-
do demostrado por nuestro grupo en secciones cerebrales de
rata neonatal privadas de oxígeno y glucosa (Fernandez-Lopez
y cols., 2006). El que el efecto de los cannabinoides sea sobre
la liberación y no exclusivamente sobre los receptores de glu-
tamato es especialmente relevante, ya que los bloqueantes de
receptores de glutamato han demostrado ser neurotóxicos en
el cerebro inmaduro (Hamrick y Ferriero, 2003). Además, los
cannabinoides actúan como bloqueantes de receptores de glu-
tamato tipo AMPA, que son los responsables de la excitotoxici-
dad glial (Shouman y cols., 2006; Docagne y cols., 2007). Fi-
nalmente, los cannabinoides modulan la toxicidad mediada por
NMDA mediante la inhibición retrógrada de la vía Protein Kina-
sa A y de la producción de NO (Kim y cols., 2006).
Los cannabinoides han demostrado un efecto inhibidor de
la expresión glial de iNOS tras diferentes estímulos (Waksman y
cols., 1999; Molina-Holgado y cols., 2003; Fowler, 2003). Nues-
tro grupo lo ha demostrado tras POG de secciones cerebrales de
rata neonatal (Fernandez-Lopez y cols., 2006). Se ha propuesto
que este efecto sea debido, al menos en parte, a la inhibición de
la actividad transcripcional del NF- B (Nuclear Factor- B)
(Waksman y cols., 1999); también podría deberse al aumento de
la liberación del antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra), un
efecto descrito en varios cannabinoides (Molina-Holgado y cols.,
2003). El efecto inhibidor de los cannabinoides sobre la activi-
dad del NF- B tiene una importancia adicional: este es el meca-
nismo propuesto por el que el glutamato induce la expresión de
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ISQUEMIA CEREBRAL
71
la iNOS (Martinez-Orgado y cols., 2006). Además del efecto mo-
dulador de la expresión de la iNOS; los cannabinoides reducen
la producción tóxica de NO debida a la activación de la nNOS,
ya que esta activación depende del aumento de la concentración
intracelular de Ca++ (Fowler, 2003).
Otro efecto potencialmente neuroprotector de los canna-
binoides es la inmunomodulación (Croxford y Yamamura,
2005; Klein, 2005; Ashton y Glass, 2007). Los cannabinoides
inhiben in vivo e in vitro el aumento de producción de TNF en
respuesta a diversos estímulos inmunológicos, controlando la
actividad de varios factores de transcripción (Croxford y Ya-
mamura, 2005; Klein, 2005) y potenciando la liberación del IL-
1ra endógeno (Molina-Holgado y cols., 2003). Se ha demostra-
do la reducción de la producción tóxica de citoquinas por can-
nabinoides en cultivos de astrocitos y microglía (Ortega-
Gutierrez y cols., 2005; Eljaschewitsch y cols., 2006); nuestro
grupo lo ha demostrado tras POG de secciones cerebrales de
rata neonatal (Fernandez-Lopez y cols., 2006). Además, los
cannabinoides reducen la activación microglial tras episodios
HI (Ashton y Glass, 2007).
Los endocannabinoides son potentes antioxidantes, un
efecto relacionado con su estructura molecular (Marsicano y
cols., 2003). Varios estudios in vitro (Hampson y cols., 1998;
Marsicano y cols., 2002) e in vivo (Lastres-Becker y cols., 2005)
han demostrado que la neuroprotección mediada por cannabi-
noides se debía, al menos en parte, a su efecto antioxidante.
Es bien conocido que los cannabinoides reducen la tem-
peratura corporal (Pertwee y cols., 1991). Estudios con ratas
adultas han conseguido demostrar que la hipotermia era parte
importante de su efecto neuroprotector, ya que al mantener
normotérmicos a los animales el efecto neuroprotector se re-
ducía sustancialmente (Leker y cols., 2003).
Un aspecto de creciente importancia es el efecto de los
cannabinoides sobre la glía. Como se dijo previamente, la pro-
tección de estas células es esencial para reducir el daño cere-
bral HI y mantener la regeneración neuronal (Ong y cols., 2005;
Yang y cols., 2007). Los cannabinoides aumentan la actividad
energética de los astrocitos (Fowler, 2003), y han demostrado
un efecto protector de estas células ante estímulos citotóxicos
(Docagne y cols., 2007) y proapoptóticos (Gomez y cols.,
2002). Además, es muy interesante el papel de los cannabi-
72
J MARTÍNEZ-ORGADO, AI CASTILLO Y FJ ÁLVAREZ
noides en procesos neuroproliferativos (Fernandez-Ruiz y cols.,
2000; Aguado y cols., 2006): los cannabinoides promueven la
proliferación y generación de neuroesferas in vitro, tienen un
efecto remielinizante, demostrado en modelos animales de
desmielinización, y promueven la diferenciación de precursores
gliales en células de estirpe astroglial (Aguado y cols., 2006).
Los cannabinoides, asimismo, participan en procesos de plas-
ticidad (Basavarajappa, 2007) y proliferación neuronal (Fer-
nández-Ruiz y cols., 2000).
Hay otros efectos de los cannabinoides que pueden tener
un papel en la neuroprotección mediada por cannabinoides tras
HI: los cannabinoides son vasodilatadores cerebrales (Golech y
cols., 2004), y estabilizan la BHE (Mechoulam y cols., 2002).
Finalmente, se ha descrito que los cannabinoides aumen-
tan la concentración de ceramidas en el cerebro HI, sustancias
con un conocido componente proapoptótico; este efecto, em-
pero, no desdice necesariamente el potencial neuroprotector
de los cannabinoides, ya que se hipotetiza que así los cannabi-
noides ayudarían a acelerar la muerte de las células irreversi-
blemente dañadas, limitando en el tiempo su posible efecto le-
sivo sobre otras células supervivientes (Fowler, 2003).
4.3.2. Demostración del efecto neuroprotector de los cannabinoides
tras HI
Hace casi una década, varios estudios demostraron que la
incubación con cannabinoides reducía la muerte de neuronas en
cultivo privadas de oxígeno y glucosa (Nagayama y cols., 1999).
Nuestro grupo ha empleado un modelo in vitro más complejo, la
POG de secciones cerebrales de rata recién nacida, que ofrece
la ventaja frente a los cultivos celulares de que preserva en mu-
cha medida la arquitectura cerebral y las conexiones intercelula-
res (Fernandez-Lopez y cols., 2006); en este modelo, el agonista
cannabinoide WIN55212 demostró prevenir casi completamente
la muerte celular, cuantificada bioquímica e histológicamente
(Fernandez-Lopez y cols., 2006). El efecto neuroprotector del
WIN55212 en este modelo se vinculaba a la disminución de la
liberación de glutamato y citoquinas, y de la inducción de la iN-
OS, es decir, actuando sobre algunos de los principales artífices
de la muerte neuronal tras HI (Fernandez-Lopez y cols., 2006).
Para conseguir este efecto neuroprotector parece necesaria la
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ISQUEMIA CEREBRAL
73
activación conjunta de receptores CB1 y CB2, ya que el bloqueo
de cualquiera de ambos reducía el efecto protector, y el efecto
del WIN55212 (agonista CB1 y CB2) fue superior al de un ago-
nista CB1 puro (la araquidonil-2-cloroetilamida, ACEA) o CB2 pu-
ro (1,1-dimethylbutyl-1-deoxi- 9-tetrahidrocannabinol, JWH133)
(Fernandez-Lopez y cols., 2006).
El efecto neuroprotector de los cannabinoides también se
ha demostrado in vivo (Mechoulam y cols., 2002; Mechoulam y
Lichtman, 2003; Baker y cols., 2003; Fowler, 2003), siendo ca-
da vez más evidente que este efecto depende de la especie es-
tudiada, la edad y el tipo y severidad del daño cerebral
(Mechoulam y cols., 2002). En ratas adultas, la administración
de WIN55212 reduce la lesión cerebral tras episodios de is-
quemia global o focal (stroke) (Nagayama y cols., 1999). En ra-
tas recién nacidas, el THC reduce la lesión cerebral inducida
por inyección directa de excitotóxicos (van der Stelt y cols.,
2001a). Nuestro grupo ha demostrado que la administración
de WIN55212 tras un episodio asfíctico (Martinez-Orgado y
cols., 2003) o HI (Fernandez-Lopez y cols., 2007) en ratas re-
cién nacidas reduce drásticamente la lesión cerebral. De
hecho, en ese modelo HI, en el que se induce el daño mediante
la exposición a hipoxia tras ligadura de la arteria carótida iz-
quierda, la lesión inicial, demostrada mediante Resonancia
Magnética, era similar en las ratas recién nacidas tratadas con
WIN o con vehículo; pero mientras éstas últimas evolucionaban
hacia la necrosis de la zona dañada en los días sucesivos, en
las crías tratadas con WIN la lesión evolucionaba hacia la re-
cuperación (Fernandez-Lopez y cols., 2007). Un aspecto de ex-
traordinaria relevancia es que este efecto protector se consi-
guió administrando el cannabinoide después del episodio HI, lo
que lo hace más factible cara a su uso en condiciones clínicas
reales.
Recientemente, nuestro grupo ha utilizado un modelo in
vivo de HI con lechón recién nacido –hipoxia junto con oclusión
temporal de las arterias carótidas–, considerado como mucho
más próximo a la situación clínica real (Alvarez y cols., 2008).
En este modelo, la administración de cannabidiol tras el episo-
dio HI reduce la lesión cerebral, un efecto asociado a la dismi-
nución de la disfunción hemodinámica cerebral, la mejoría de
la actividad metabólica y eléctrica, la reducción del edema ce-
rebral y la prevención de las convulsiones (Alvarez y cols.,
74
J MARTÍNEZ-ORGADO, AI CASTILLO Y FJ ÁLVAREZ
2008). El cannabidiol ya había demostrado efectos neuropro-
tectores en modelos in vitro e in vivo de HI en cerebro maduro
(Pertwee, 2004). Su utilidad post-HI y la ausencia de efectos
secundarios significativos lo convierten en un candidato atrac-
tivo a ser empleado en humanos.
De todos modos, pese a todos estos prometedores resul-
tados en experimentación animal, hasta la fecha no hay datos
del empleo de cannabinoides en humanos con HI. Hace más de
una década se inició un ensayo clínico con HU-211 en casos de
trauma cerebral en adultos; tras unos buenos resultados pre-
liminares (Shohami y cols., 1993), el estudio completo, aleato-
rizado controlado con placebo, no mostró ventajas significati-
vas (Knoller y cols., 2002).
4.3.3. El sistema cannabinoide endógeno en la HI
Se ha descrito que la concentración de endocannabinoi-
des, especialmente de N-acetiletanolaminas y sus precursores,
aumenta tras un episodio isquémico o traumático en el cerebro
maduro (Franklin y cols., 2003) e inmaduro (Hansen y cols.,
2001). Además, la administración exógena de anandamida o
de 2-araquinodoilglicerol ha demostrado efectos neuroprotec-
tores en modelos in vitro e in vivo de lesión cerebral aguda
(Panikashvili y cols., 2001; van der Stelt y cols., 2001b).
También se ha descrito un aumento en la expresión del
receptor CB1 en cortex cerebral tras episodios HI in vivo (Jin y
cols., 2000) e in vitro (Fernandez-Lopez y cols., 2006). Este
aumento de expresión es casi instantáneo, siendo demostrable
una hora después del episodio (Jin y cols., 2000; Fernandez-
Lopez y cols., 2006; Zhang y cols., 2008) y máximo a las 6
horas (Zhang y cols., 2008). El receptor CB1 juega un papel
fundamental en la neuroprotección mediada por cannabinoi-
des, ya que su antagonismo anula o reduce, según los casos, el
efecto neuroprotector de los cannabinoides (Nagayama y cols.,
1999; van der Stelt y cols., 2001a; van der Stelt y cols., 2001b;
Fernandez-Lopez y cols., 2006; Fernandez-Lopez y cols., 2007)
(Fig. 4.1). Sin embargo, no parece ser el único involucrado, ya
que por ejemplo en nuestro modelo de lesión asfíctica aguda
en rata neonatal, el antagonista CB1 SR141716 anuló el efecto
preventivo de WIN55212 frente a la muerte neuronal precoz
pero no frente a la tardía (Martinez-Orgado y cols., 2003). Al-
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ISQUEMIA CEREBRAL
75
gunos de los efectos neuroprotectores de los cannabinoides,
como la inhibición de la liberación de glutamato, siguen vigen-
tes en ratones knock-out para CB1 (Hajos y cols., 2001); otros
efectos son independientes de los receptores CB, como el anti-
oxidante (Hampson y cols., 1998) o el vasodilatador (Zygmunt
y cols., 1999).
Figura 4.1.: Papel propuesto para los receptores CB1 y CB2 en la neu-
roprotección por cannabinoides.
Crece la importancia del papel atribuido a los receptores
CB2 en la neuroprotección mediada por cannabinoides
(Fernández-Ruiz y cols., 2008) (Fig. 4.1). Aunque se acepta que
las neuronas corticales no expresan receptores CB2 (Howlett y
cols., 2004), sí se ha demostrado la presencia de estos recep-
tores en células gliales y algunas subpoblaciones neuronales
76
J MARTÍNEZ-ORGADO, AI CASTILLO Y FJ ÁLVAREZ
extracerebrales, al menos tras episodios que inducen una res-
puesta inflamatoria en el sistema nervioso (Howlett y cols.,
2002; Ashton y cols., 2007; Benito y cols., 2007), incluidos epi-
sodios HI (Ashton y cols., 2007; Zhang y cols., 2008; Fernan-
dez-Ruiz y cols., 2008). En éste último caso, el aumento de ex-
presión de CB2 es más lento pero más duradero que la de CB1
(Zhang y cols., 2008). Por otra parte, la administración de ago-
nistas puros CB2 ha demostrado reducir el daño cerebral HI
tanto en modelos in vitro (Fernandez-Lopez y cols., 2006) como
in vivo (Zhang y cols., 2007). Los receptores CB2 median los
efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de los canna-
binoides (Fernandez-Ruiz y cols., 2007; Ashton y Glass, 2007),
efecto de gran importancia en la HI (Allan y Rothwell, 2001);
además, intervienen en algunos de los efectos proliferativos de
los cannabinoides (Fernandez-Ruiz y cols., 2007; Fernandez-
Ruiz y cols., 2008). Este posible papel neuroprotector de la ac-
tivación de receptores CB2 es de excepcional relevancia, ya que
estaría libre de efectos secundarios psicoactivos (Howlett y
cols., 2004).
Un aspecto muy interesante es el posible efecto benefi-
cioso de la activación simultánea de receptores CB1 y CB2 (Fig.
4.1). Las células gliales activadas expresan ambos receptores
(Howlett y cols., 2002; Ashton y cols., 2007; Benito y cols.,
2007), habiéndose sugerido que varios de los efectos de los
cannabinoides sobre las células gliales dependen de la activa-
ción simultánea de ambos receptores. Así, por ejemplo, se ha
demostrado que los cannabinoides evitan la toxicidad celular
por AMPA en cultivos mixtos corticales de ratón mediante la
activación simultánea de receptores CB1 en neuronas y CB2 en
astrocitos (Docagne y cols., 2007). Además, el antagonismo
tanto de los receptores CB1 como de los CB2 anula la inhibi-
ción por cannabinoides de la producción tóxica de NO y cito-
quinas por células astrocíticas o microgliales en cultivo
(Ortega-Gutierrez y cols., 2005; Eljaschewitsch y cols., 2006).
En este sentido, los trabajos de nuestro grupo también han
demostrado que la administración de un antagonista CB1 o
CB2 revierte la neuroprotección obtenida con WIN55212 en ra-
ta recién nacida, tanto en modelos de HI in vitro (Fernandez-
Lopez y cols., 2006) como in vivo (Fernandez-Lopez y cols.,
2007). También se ha demostrado que los receptores CB1 y
CB2 se expresan constitutivamente en los vasos cerebrales
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ISQUEMIA CEREBRAL
77
(Golech y cols., 2004); en este caso, a diferencia de lo referido
para células gliales, los mejores resultados se han obtenido
asociando un antagonista CB1 a un agonista CB2, lo que ha
demostrado aumentar el flujo intralesional durante la HI
(Zhang y cols., 2008).
Sin embargo, existen mecanismos de neuroprotección por
cannabinoides que no están mediados por receptores CB1 o CB2
(Fig. 4.1). Un ejemplo preclaro es el del cannabidiol, que no es
agonista CB1 y se une muy débilmente a CB2 (Pertwee, 2004).
Sus efectos neuroprotectores se deben en muy buena medida a
su efecto antioxidante, dependiente de su estructura molecular
(Marsicano y cols., 2002), y al antiinflamatorio (Pertwee, 2004),
que parece relacionado con la inhibición de la recaptación de
adenosina (Carrier y cols., 2006); en este sentido, en un modelo
de POG de secciones cerebrales de ratón recién nacido, nuestro
grupo ha comprobado que el cannabidiol inhibe la expresión de
COX-2 inducida por HI y reduce la liberación de IL-6 (Castillo y
cols., datos no publicados). Además, el cannabidiol inhibe el
transporte transmembrana de Ca2+, la recaptación e hidrólisis
de anandamida, y la expresión de iNOS y la activación de NF- B,
todo ello por mecanismos aún desconocidos pero independien-
tes de CB1 y CB2 (Pertwee, 2004).
En conjunto, todos estos datos han promovido la conside-
ración del endocannabinoide endógeno como un sistema natural
de neuroprotección (Mechoulam y Lichtman, 2003; Fowler,
2003), lo que a su vez abre la posibilidad de la manipulación del
“tono endocannabinoide” como una estrategia neuroprotectora
(Baker y cols., 2003). Esta estrategia ha demostrado reducir el
daño cerebral en otros modelos de neurodegeneración aguda y
crónica (Karanian y cols., 2005; Cabranes y cols., 2005), y ten-
dría la ventaja de una cierta especificidad de acción, ya que la
síntesis de endocannabinoides y la expresión de los receptores
parece estar selectivamente aumentada en las zonas lesionadas
(Baker y cols., 2003).
4.4. Conclusiones
Los cannabinoides se consolidan como una alternativa fac-
tible y realista para la prevención o reducción del daño cerebral
tras HI, probablemente porque forman parte de un sistema natu-
78
J MARTÍNEZ-ORGADO, AI CASTILLO Y FJ ÁLVAREZ
ral de control del daño y promoción de la recuperación en diver-
sas patologías. Su atractivo principal radica en su actuación si-
multánea sobre varios de los factores decisivos en la cascada de
acontecimientos que conducen a la muerte neuronal tras HI: im-
piden el aumento masivo de la concentración intracelular de Ca2+,
la producción tóxica de NO y citoquinas, son antioxidantes e in-
munomoduladores, y extienden su efecto protector a las células
gliales, garantes de los mecanismos de neuroreparación. La re-
cientemente demostrada utilidad de cannabinoides no psicoacti-
vos, como el cannabidiol o los agonistas CB2, y el que este efecto
se consiga con su administración a posteriori del episodio HI y vir-
tualmente sin efectos secundarios relevantes, suponen un valor
añadido cara a plantear su uso en humanos. Otra estrategia pro-
metedora podría ser la potenciación del tono cannabinoide endó-
geno, que a sus escasos efectos secundarios uniría una elevada
selectividad geográfica en su acción.
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Potencial de los cannabinoides
en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson
E. Fernández Espejo
5
5.1. El sistema endocannabinoide está involucrado en mecanis-
mos de señalización del control motor y de neuroprotección
Originariamente se sabía que los cannabinoides causa-
ban hipolocomoción e hipocinesia, lo que ya manifestaba su
importante rol motor. El descubrimiento del sistema endocan-
nabinoide resaltó este aspecto, pues dicho sistema está invo-
lucrado en mecanismos de señalización en varias regiones ce-
rebrales relacionadas con el control motor, destacando los
ganglios basales y el cerebelo. De hecho la regulación endo-
cannabinoide de diversos sistemas neurotransmisores en los
ganglios basales origina importantes cambios motores. No es
de extrañar que los datos de numerosos experimentos en mo-
delos animales de neurodegeneración apoyan que los endo-
cannabinoides deben jugar un papel importante en desórdenes
motores como la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, el
conocimiento de la fisiología motora de los ganglios basales
indica que hay multiplicidad de sitios donde actúan los endo-
cannabinoides, y que el resultado final “clínico” sobre la regu-
lación motora es difícil de predecir, lo que explicaría las incon-
sistencias experimentales. Es conveniente al respecto tener un
conocimiento amplio de la estructura funcional de los ganglios
basales, de la disposición del sistema endocannabinoide en los
mismos, y cómo se alteran en la enfermedad de Parkinson. Por
otra parte, los endocannabinoides pueden jugar un papel en
signos de parkinsonismo avanzado y originados por la medica-
ción, como son las discinesias. También podrán jugar un papel
neuroprotector, que limitaría el avance de la neurodegenera-
ción. Son tres frentes de experimentación donde la regulación
86
E FERNÁNDEZ ESPEJO
endocannabinoide puede ser importante: el desorden motor
parkinsoniano, las discinesias yatrogénicas, y la neurodegene-
ración.
5.2. Esquema neuroquímico del circuito de los ganglios basales
El estriado dorsal (caudado-putamen) recibe estímulos
excitatorios, glutamatérgicos, de las áreas corticales motoras.
El “feed-back” último del estriado dorsal a la corteza lo lleva a
cabo el tálamo motor y se dirige directamente a la corteza mo-
tora, donde se encuentran las áreas implicadas en la organiza-
ción del movimiento. Más del 90% de las neuronas del estriado
son neuronas GABAérgicas de mediano tamaño que proyectan
fuera del estriado y tienen múltiples espinas, por lo que se les
conoce como neuronas espinosas de mediano tamaño.
Un modelo simplificado del funcionamiento de los ganglios
basales comprende dos circuitos, uno directo y otro indirecto (fig.
5.1). Las neuronas glutamatérgicas de la corteza motora inervan
dos tipos principales de neuronas GABAérgicas del estriado. Un
tipo de neuronas coexpresa los neuropéptidos dinorfina (dyn) y
sustancia P (SP) y posee receptores dopaminérgicos D1. Estas
neuronas proyectan directamente al globo pálido parte interna
(GPi) –núcleo entopeduncular en roedores– y a la sustancia negra
(compacta y reticulata), con una acción inhibitoria sobre ambas
(vía directa). El otro tipo de neuronas GABAérgicas expresa ence-
falina (enk) y receptores dopaminérgicos D2. Estas neuronas pro-
yectan indirectamente al GPi y sustancia negra (SN) a través del
globo pálido parte externa (GPe) y el núcleo subtalámico (NST).
En primer lugar envían estímulos inhibitorios al GPe, que a su vez
ejerce efecto inhibitorio (acción GABA) sobre el NST. Este último
ejerce efecto excitatorio glutamatérgico sobre el GPe, GPi y SN
(vía indirecta). Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia ne-
gra pars compacta (SNc) modulan los impulsos estriatales. Pare-
ce ser que ejercen efecto excitatorio sobre las neuronas GABAér-
gicas estriatales con receptores D1 y efecto inhibitorio sobre las
neuronas GABAérgicas con receptores D2. La actividad de estas
neuronas dopaminérgicas está controlada por las proyecciones
GABAérgicas desde el estriado y por las proyecciones glutama-
térgicas del núcleo subtalámico (NST). La principal vía de salida
de los ganglios basales tiene lugar desde neuronas GABAérgicas
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... PARKINSON
87
del GPi, que proyectan al tálamo motor. El modelo mencionado
es simplificado, y no explica el papel de un porcentaje (10%) de
neuronas GABAérgicas del estriado que expresan tanto recepto-
res D1 como D2, así como el papel de las interneuronas colinérgi-
cas del estriado, que expresan también somatostatina (Aber-
crombie y DeBoer, 1997; Aizman y cols., 2000).
Figura 5.1.: Esquema simplificado de conexiones de los ganglios basales.
Los bloques representan los núcleos de los ganglios basales. Las flechas in-
dican las interacciones entre los distintos núcleos con efecto excitatorio o
inhibitorio. Abreviaturas empleadas: D1R, receptor D1 de dopamina; D2R,
receptor D2 de dopamina; SP, sustancia P; Enk, encefalina; Glut, glutama-
to; Ach, acetilcolina; SS, somatostatina; NST, núcleo subtalámico; GPe,
globo pálido externo; GPi, globo pálido interno; SNc, sustancia negra pars
compacta; SNr, sustancia negra pars reticulata.
5.3. Fisiopatogenia de la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson está causada por la
muerte de neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de
la sustancia negra, lo que conlleva la pérdida de dopamina
88
E FERNÁNDEZ ESPEJO
en el núcleo caudado y putamen. Las manifestaciones
patológicas incluyen cambios degenerativos, tales como la
muerte neuronal, la depigmentación en la sustancia negra, y
la aparición de inclusiones intracelulares en las neuronas
dopaminérgicas denominadas cuerpos de Lewy. La muerte
de neuronas dopaminérgicas en la VTA y de otras neuronas
monoaminérgicas (por ejemplo, neuronas noradrenérgicas
del locus coeruleus y serotoninérgicas del rafe) también
ocurre aunque en mucha menor medida, y es más tardía.
Los efectos funcionales de la pérdida de dopamina en los
pacientes con Parkinson pueden ser entendidos según el
mecanismo comentado del circuito de los ganglios basales
(Fig. 5.2). Normalmente, la dopamina ejerce un efecto
inhibitorio sobre las neuronas GABAérgicas del estriado con
receptores D2 (vía indirecta) y un efecto excitatorio en las
neuronas con receptores D1 (vía directa). Al disminuir el
efecto inhibitorio sobre neuronas con receptores D2,
aumenta la acción inhibitoria GABAérgica del estriado sobre
el GPe, frenando la acción inhibitoria del GPe sobre el NST.
Se produce así una liberación del NST al desaparecer dicho
freno, con lo que aumenta el estímulo excitatorio de dicho
núcleo a todos los niveles: SN, GPe y GPi. Por otro lado, la
disminución de la acción dopaminérgica sobre neuronas con
receptores D1 estriatales conlleva una amortiguación de la
acción inhibitoria GABAérgica de las neuronas estriatales
sobre el GPi. Por lo tanto, como resultado final, en ambas
vías directa e indirecta se produce un incremento de la
acción GABAérgica del GPi. Esta hiperactividad causa la
inhibición del tálamo motor que es el responsable del
control motor de las áreas corticales implicadas en la
iniciación de los movimientos. La hipoactividad gluta-
matérgica tálamo-cortical se relaciona con síntomas como la
rigidez, lentitud de movimientos, acinesia, etc. El temblor se
cree debido al “escape” del tálamo motor a la potente
inhibición procedente del GPi, originando ráfagas de disparo
(cada 125-250 ms) hacia la corteza que son causantes del
temblor muscular (4-8 veces por segundo).
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... PARKINSON
89
Figura 5.2.: Esquema simplificado de conexiones en los ganglios basales
en la enfermedad de Parkinson. Los bloques representan los núcleos de los
ganglios basales. Las flechas indican las interacciones entre los distintos
núcleos con efecto excitatorio o inhibitorio, discontinuas cuando su efecto
está disminuido y de mayor grosor cuando está potenciada la acción.
Abreviaturas empleadas: D1R, receptor D1 de dopamina; D2R, receptor D2
de dopamina; Glut, glutamato; SP, sustancia P; Enk, encefalina; Ach,
acetilcolina; SS, somatostatina; NST, núcleo subtalámico; GPe, globo
pálido externo; GPi, globo pálido interno; SNc, sustancia negra pars
compacta; SNr, sustancia negra pars reticulata.
Los individuos sanos poseen una amplia reserva de
neuronas dopaminérgicas nigroestriatales; por lo que la
aparición de los síntomas parkinsonianos no ocurre hasta que
se ha perdido un 80% de las neuronas aproximadamente. La
actividad compensadora en las neuronas restantes, tales como
el aumento de la síntesis de la tirosina-hidroxilasa produciendo
mayor cantidad de dopamina, así como el desarrollo de
hipersensibilidad de receptores dopaminérgicos actúan como
mecanismos de neuroadaptación. La reserva funcional a través
de estas adaptaciones explica la progresión de la enfermedad
de Parkinson, retrasando la aparición de los síntomas de la
90
E FERNÁNDEZ ESPEJO
enfermedad. Las lesiones de evolución rápida, tales como las
producidas por neurotoxinas, también producen síntomas
parkinsonianos. Se ha postulado que algún insulto de tipo
tóxico ó vírico podría acelerar la degeneración progresiva
neuronal. Es interesante recordar que la pérdida lenta y
progresiva de neuronas dopaminérgicas también se produce en
individuos normales durante la vida adulta en ausencia de
enfermedad de Parkinson, sin alcanzar una pérdida superior al
80% de las neuronas dopaminérgicas.
5.4. El sistema endocannabinoide y la enfermedad de Parkinson
Los receptores cannabinoides CB1 se encuentran en una alta
densidad en las neuronas del cerebelo y de los ganglios basales,
importantes centros motores, como se ha explicado en el capítulo
1. Esto explica las acciones tras su administración aguda: ataxia,
inmovilidad y catalepsia. En el cerebelo los receptores CB1 se
expresan en gran número en neuronas de tipo GABAérgico,
fundamentalmente en la capa molecular de la corteza cerebelosa.
Es de destacar la gran abundancia de este receptor, mucho mayor
que la de otros receptores de neurotransmisores acoplados a
proteína G, junto con su alta especifidad por determinadas
localizaciones de los ganglios basales. La mayor densidad se
encuentra en el globo pálido interno, sustancia negra pars
reticulata, y el globo pálido externo. Además existe una alta
densidad en el putamen, las capas moleculares del cerebelo,
hipocampo y amígdala. En el resto de las áreas, como el núcleo
caudado, capas del neocórtex, colículo superior y habénula existen
una cantidad moderada de estos receptores.
Mediante estudios de hibridación in situ se han localiza-
do estos receptores en las neuronas GABAérgicas espinosas de
mediano tamaño del estriado (Herkenham y cols., 1991b; Mar-
tín y cols., 2008) y en las neuronas glutamatérgicas del núcleo
subtalámico. En estas células, los receptores CB1 parecen con-
centrarse en los axones terminales, así la mayor especifidad de
unión se halla en la SNr, GPe y GPi, donde terminan las pro-
yecciones neuronales del estriado y el núcleo subtalámico
(Herkenham y cols., 1989; Herkenham y cols., 1991a, b; Mai-
lleux y Vanderhaegen, 1992). De hecho, cuando se produce
una lesión excitotóxica en el estriado se reduce un 80% la es-
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... PARKINSON
91
pecificidad de unión cannabinoide en dichas localizaciones.
Además, las proyecciones estriatales de las neuronas glutama-
térgicas de la corteza expresan una moderada cantidad de
CB1 en sus terminaciones axonales. Se sabe, además, que la
localización de los receptores CB1 en estas estructuras es pre-
ferentemente presináptica, lo cual coincide en buena medida
con el efecto inhibitorio que los cannabinoides ejercen sobre la
liberación de varios neurotransmisores (Pertwee, 1999). La lo-
calización de los receptores CB1 se especifica en la Tabla 5.1.
TABLA 5.1.
Localización de receptores CB1 en los ganglios basales
Presinápticos
Estriato-palidales
Estriato-nígricas
Intraestriatales (interneuronas)
Subtálamo-palidales
Subtálamo-nígricas
Córtico-estriatales
Postsinápticos
Neuronas GABAérgicas
del estriado (colaterales)
Neuronas glutamatérgicas
del núcleo subtálamico
Neuronas corticales
Los receptores CB1 no están presentes en las neuronas do-
paminérgicas de la SNc, aunque colocalizan junto a receptores D1
y D2 dopaminérgicos, 5-HT1B de serotonina y opioides en las
neuronas GABAérgicas del estriado, y podrían también coexpre-
sarse con receptores dopaminérgicos en el núcleo subtalámico.
Las manipulaciones farmacológicas de los neurotransmisores
dopaminérgicos, serotoninérgicos, opioides y glutamatérgicos en
los ganglios basales afectan a la expresión de receptores canna-
binoides en el estriado (Rodríguez de Fonseca y cols., 1994,
1998), al igual que sucede en la enfermedad de Parkinson.
En la EP parece ser que se regula “al alza” la expresión de
los receptores CB1, lo que junto al hecho de que los agonistas
cannabinoides producen efectos hipocinéticos, ha permitido pro-
poner que la actividad endocannabinoide está hiperactivada. La
regulación al alza de CB1 ha sido demostrado tanto en estudios
de los ganglios basales postmortem de los pacientes afectados
por la EP (Lastres-Becker y cols., 2001), como en monos lesiona-
dos con MPTP (Lastres-Becker y cols., 2001), ratas tratadas con
reserpina (Di Marzo y cols., 2000) o ratas con lesiones unilatera-
92
E FERNÁNDEZ ESPEJO
les causadas por 6-hidroxidopamina (Romero y cols., 2000). Sin
embargo la regulación al alza endocannabinoide es motivo de
controversia, pues algunos estudios indican que los niveles de re-
ceptores CB1 están disminuidos en los ganglios basales de cere-
bros de enfermos de Parkinson, aunque este hecho podría rela-
cionarse con el tratamiento con levodopa. Otros estudios indican
que más que una regulación al alza de receptores CB1, hay un in-
cremento de la funcionalidad de los mismos. Así existe un au-
mento de la actividad GTP-gamma-S tras WIN-55212,2, indican-
do que el acoplamiento de los receptores CB1 a proteínas G es
hiperactivo (Di Marzo, 2000).
Figura 5.3.: Distribución de receptores cannabinoides CB1 en los ganglios
basales. Respecto a los receptores CB1, las figuras rectangulares son recepto-
res CB1 presinápticos en los terminales axonales y los círculos representan re-
ceptores CB1 postsinápticos en los cuerpos neuronales. Los receptores presi-
nápticos del estriado se localizan en las colaterales intrínsecas. Abreviaturas
empleadas: D1R, receptor D1 de dopamina; D2R, receptor D2 de dopamina;
SP, sustancia P; Enk, encefalina; Glut, glutamato; Ach, acetilcolina; SS, soma-
tostatina; NST, núcleo subtalámico; GPe, globo pálido externo; GPi, globo pá-
lido interno; SNc, sustancia negra pars compacta; SNr, sustancia negra pars
reticulata.
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... PARKINSON
93
Asumiendo que hay una hiperactividad CB1 en la enfer-
medad de Parkinson, en principio los antagonistas cannabinoi-
des han de ser útiles para el tratamiento, pero es de destacar
que el efecto cannabinoide no es el mismo en cada ganglio ba-
sal, o en otras palabras, la hiperactividad CB1 en la sustancia
negra tiene consecuencias motoras distintas a la hiperactividad
CB1 en el estriado dorsal. Esto explicaría que el efecto final en
modelos animales con antagonistas y agonistas es inconsisten-
te. Recordemos que la infusión de agonistas cannabinoides en
la sustancia negra de animales intactos produce rotación con-
tralateral (Sañudo-Peña y cols., 1996), mientras que en el páli-
do o en el estriado induce rotación ipsilateral (Sañudo-Peña y
cols., 1999, Fernández-Espejo y cols., 2004; Martin y cols.,
2008). Los esquemas dados en las figuras 5.2 y 5.3 nos permi-
ten entender cómo influiría dicha hiperactividad en la fisiopa-
togenia de la EP, que se resume a continuación.
5.5. Hay una disregulación endocannabinoide en los ganglios ba-
sales en la enfermedad de Parkinson con efectos fisiológicos
complejos
A nivel estriatal, la acción agonista endocannabinoide so-
bre las neuronas espinosas de mediano tamaño es negativa
sobre la funcionalidad tanto de neuronas de la vía directa que
expresan D1 como las de la vía indirecta que expresan D2. De
hecho los agonistas dopaminérgicos de receptores D1 o D2
bloquean la acción cannabinoide en el estriado denervado (Sa-
ñudo-Peña y cols., 1996). Sin embargo, el efecto de antagonis-
tas cannabinoides como SR141716A o AM251 es distinto,
pues es positivo sobre neuronas con receptores D1 pero negati-
vo sobre los D2 (El Banoua y cols., 2004), hecho que merece
ser comentado para explicar el efecto agonista o antagonista a
nivel estriatal. La hiperfuncionalidad cannabinoide en la EP
originaría una mayor disregulación de la vía directa a nivel de
las neuronas de salida, y agravaría aún más el déficit dopami-
nérgico nigroestriatal. Este hecho ayudaría a explicar los efectos
positivos de antagonistas cannabinoides sobre la sintomatología
motora, pues actuarían facilitando la acción de la vía directa que
expresa receptores D1 (El Banoua y cols., 2004; Fernández-
Espejo y cols., 2005), aunque también compensarían la vía indi-
94
E FERNÁNDEZ ESPEJO
recta inhibiendo la actividad neuronal, al igual que hace la do-
pamina a través de los receptores D2. También es de mencio-
nar que la hipoactividad glutamatérgica procedente de la cor-
teza motora sería aún más agravada por un exceso cannabi-
noide a nivel estriatal, lo que podría ser compensado mediante
el uso de antagonistas cannabinoides (García-Arencibia y cols.,
2008).
A nivel palidal externo, la vía indirecta en la EP se caracte-
riza por una excesiva actividad GABA de salida desde el estriado
hacia el pálido, y la hiperactividad CB1 presináptica en estas
terminales estriato-palidales podría ser un mecanismo compen-
sador tendente a suprimir dicha hiperactividad GABA. Sin em-
bargo los datos experimentales indican lo contrario, pues la in-
fusión de antagonistas en el pálido disminuye el giro en ratas
parkinsonianas (Fernandez-Espejo y cols., 2005), lo que a su vez
concuerda con que el aumento endocannabinoide en el pálido se
asocia a hipocinesia en ratas (Di Marzo y cols., 2000). Estos
hechos podrían ser debidos a que la hiperactividad cannabinoi-
de a nivel palidal ejerce un efecto negativo sobre la actividad
dopaminérgica mediada por receptores D1 (El Banoua y cols.,
2004) y D2 (Sañudo-Peña y Walker, 1998). Es conocido que las
neuronas palidales expresan receptores D1 y D2 (Carlson y cols.,
1988; Pan y cols., 1990), y la infusión intrapalidal de dopamina
restaura hasta un 50% la actividad motora en ratas denervadas
con 6-OHDA (Galvan y cols., 2001). A nivel palidal, los
antagonistas CB1 podrían por tanto ser efectivos.
En la vía directa lo principal es una salida GABA dismi-
nuida desde el estriado hacia el pálido interno (o núcleo ento-
peduncular en roedores) y la sustancia negra, de modo que la
hiperactividad CB1 en esta zona del circuito podría agravar la
hipoactividad GABA, lo que podría compensarse con el uso de
antagonistas cannabinoides. A nivel del núcleo subtalámico,
que se torna hiperactivo en la EP, la hiperfunción cannabinoide
actuaría como un mecanismo compensador, pues disminuiría
la salida glutamatérgica hacia la sustancia negra (que incide
sobre neuronas GABA de la pars reticulata) y el globo pálido in-
terno (que incide sobre las neuronas GABA que proyectan al tá-
lamo motor). Diversos estudios confirman que, tras denerva-
ción dopaminérgica, la infusión de agonistas cannabinoides en
NST resulta en facilitación del movimiento (Sañudo-Peña y
Walker, 1997).
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... PARKINSON
95
La acción sobre la sustancia negra parece ser crítica en
el efecto sistémico de los cannabinoides en la EP. Se sabe que
la entrada directa GABAérgica a la sustancia negra está hipo-
activa, pero la acción glutamatérgica procedente del NST está
aumentada, y es predominante (Papa, 2008). La hiperactividad
cannabinoide actuaría como un mecanismo compensador de
la hiperactividad glutamatérgica, debido a que la probable
modulación negativa sobre unas terminales estriato-nígricas
hipoactivas es descartable. En estadios avanzados de la en-
fermedad, con una sustancia negra degenerada, el papel endo-
cannabinoide en este centro motor habría desaparecido.
Es evidente por lo expuesto que el empleo de agonistas o
antagonistas cannabinoides a nivel sistémico origina resulta-
dos inconsistentes. A nivel estriatal y palidal, el empleo de an-
tagonistas estaría justificado. Sin embargo, a nivel subtalámico
el empleo de agonistas sería más efectivo. A nivel nígrico, los
datos experimentales revelan que el uso de antagonistas es in-
efectivo porque agravarían la hiperactividad glutamatérgica
procedente del NST, mientras que los agonistas reducirían aún
más la funcionalidad dopaminérgica nígrica. Sin embargo, es-
tos hechos dependen del grado de lesión de la sustancia negra:
estudios en roedores realizados en mi laboratorio indican que
si el grado de lesión es muy elevado (>95%, lo que concuerda
con una EP muy avanzada), la acción glutamatérgica sobre una
sustancia negra prácticamente desaparecida es descartable
(Fernández-Espejo y cols., 2005). En este caso, los antagonis-
tas cannabinoides son efectivos probablemente por sus accio-
nes estriatales y palidales. Este hecho también ayudaría a ex-
plicar datos contradictorios obtenidos con el empleo experi-
mental de antagonistas cannabinoides. Así éstos son efectivos
en el modelo de reserpina en roedores (Di Marzo y cols., 2000),
y la reserpina se sabe que induce una muy fuerte depleción
dopaminérgica (Trugman y James, 1992). Por otra parte, los
antagonistas cannabinoides CB1 no son efectivos en monos tra-
tados con MPTP (Meschler y cols., 2001), pero es sabido que
dosis efectivas de MPTP producen una daño nígrico máximo
del 70-80% con más del 95% de depleción dopaminérgica es-
triatal (Di Monte y cols., 2000). Todo permite postular que el
grado de lesión de la sustancia negra sería predictivo de la ac-
ción antagonista cannabinoide CB1, y dichos fármacos podrían
96
E FERNÁNDEZ ESPEJO
ser útiles en estadíos avanzados de la enfermedad donde la
medicación actual pierde eficacia.
5.6. Los agonistas cannabinoides ejercen una acción antidiscinética
Las discinesias o movimientos involuntarios, junto a fluc-
tuaciones motoras, son complicaciones del tratamiento a largo
plazo con levodopa en la EP (Nutt, 2000; Obeso, 2000; Jenner,
2008). La discinesia es un fenómeno complejo que incluye la eje-
cución de movimientos involuntarios en respuesta a la levodopa,
así como el establecimiento de una alteración persistente o “pri-
ming” del movimiento a nivel del estriado. La degeneración do-
paminérgica nigroestriatal mantenida es la base neurofisiológica
del “priming”, ocasionando que el sistema responda de modo
anómalo a la levodopa. Actualmente se considera que las discine-
sias se deben a una respuesta anormal por hipersensibilidad de
los receptores D1 del estriado, así como a una entrada glutama-
térgica cortico-estriatal alterada. Tanto los antagonistas como
agonistas cannabinoides CB1 podrían actuar sobre dicho fenóme-
no (Segovia y cols., 2003), contrarrestando la hipersensibilidad
dopaminérgica y la disregulación glutamatérgica.
Los datos al respecto con antagonistas cannabinoides son
inconsistentes. Así, el antagonista rimonabant reduce las
discinesias en monos marmoset parkinsonianos y tratados con
levodopa (van der Stelt y cols., 2005), pero el antagonismo CB1 es
inefectivo en monos rhesus (Cao y cols., 2007). Los efectos
“positivos” de los antagonistas podrían ser debidos a su acción
sobre la entrada glutamatérgica (García-Arencibia y cols., 2008),
pero los “negativos” se relacionarían con su incapacidad de
contrarrestar la hipersensibilidad de receptores D1. Por otra parte,
los agonistas cannabinoides parecen ser más efectivos. El agonista
WIN 55,212-2 muestra eficacia antidiscinética en roedores (Ferrer
y cols., 2003), y la nabilona reduce las discinesias en monos y
pacientes parkinsonianos (Sieradzan y cols., 2001; Fox y cols.,
2002). El empleo de cannabis en enfermos de EP ha dado
resultado confusos e inconsistentes (Carroll y cols., 2004;
Benarroch, 2007), aunque es interesante que las discinesias se ven
reducidas en un grupo significativo de pacientes checos al mes de
cesar el uso “terapéutico” de cannabis, sin una explicación clara
(Venderova y cols., 2004). La acción cannabinoide agonista podría
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... PARKINSON
97
contrarrestar la hipersensibilidad dopaminérgica (Martín y cols.,
2008), e incluso modular la disregulación glutamatérgica de un
modo indirecto. Sin embargo, es de reseñar que los agonistas
indirectos, inhibidores de la recaptación de anandamida, no
muestran eficacia antidiscinética (Segovia y cols., 2003). A este
respecto, en la acción discinética de los cannabinoides también
podría participar otro receptor, el TRPV1 (receptor vanilloide tipo
1). El incremento de los niveles de anandamida mediante
agonistas indirectos o inhibidores de FAAH (enzima degradadora
de anandamida) no tiene eficacia antidiscinética salvo si se
coadministra capsazepina, antagonista de los receptores TRPV1.
Por este motivo el WIN 55,212-2, agonista CB1 pero también
bloqueante TRPV1, sí posee eficacia antidiscinética. En conclu-
sión, parece ser que los agonistas directos cannabinoides que
tengan eficacia bloqueante vanilloide añadida poseen propiedades
antidiscinéticas, y podrían ser efectivos en la reducción de la
aparición de este fenómeno tras un tratamiento prolongado con
levodopa en enfermos de EP.
5.7. Eficacia neuroprotectora de los cannabinoides en la enfermedad
de Parkinson
En la enfermedad de Parkinson, el daño en la sustancia
negra y en el circuito nigroestriado se considera debido
fundamentalmente a estrés oxidativo, el cual es la “fuerza motriz”
de la neurodegeneración, y su causa es desconocida (Fernández-
Espejo, 2004). Hay diversos indicadores de que la sustancia negra
en la EP está sujeta a estrés oxidativo. Los niveles de hierro están
incrementados un 129% (Sofic y cols., 1988; Morris y Edwardson,
1994), y los del péptido antioxidante glutatión están disminuidos
un 40% (Shapira y cols., 1989), lo cual podría facilitar la aparición
de reacciones de Fenton con la formación de radicales fuertemente
oxidantes, como ión superóxido. La enzima sintetasa de óxido
nítrico también está aumentada en la glía de la sustancia negra
(Hunot y cols., 1996), lo que lleva a la formación de peroxinitritos y
radicales hidroxilo, altamente oxidantes. La formación excesiva de
especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno conlleva daño en
proteínas, lípidos, ADN y ARN. Los niveles de carbonilos de
proteínas, marcadores de oxidación proteica, están dos veces
elevados en la sustancia negra de enfermos de EP (Floor y Wetzel,
98
E FERNÁNDEZ ESPEJO
1998). Los niveles de hidroperóxidos lipídicos, indicadores de
oxidación lipídica, están diez veces aumentados (Dexter y cols.,
1989). Finalmente, la 8-hidroxiguanina, indicador de daño
oxidativo en el ARN y ADN, está también aumentada (Alam y cols.,
1997). Además del estrés oxidativo, existe un ciclo tóxico
neurodegenerativo caracterizado por disfunción mitocondrial,
excitoxicidad mediada por glutamato, e inflamación en la sustancia
negra. Todo esto explica la rápida progresión de la EP una vez que
la sintomatología se manifiesta.
Los
cannabinoides
pueden
actuar,
con
eficacia
neuroprotectora, sobre algunas de los fenómenos comentados
relacionados con el daño nigroestriado, lo que podría ser de
utilidad para disminuir o enlentecer el curso de la enfermedad.
Tanto cannabinoides exógenos como endógenos (que incluyen a
los clásicos como anandamida y 2-araquidonilglicerol y a los
análogos cannabinoides como la oleiletanolamida u OEA y la
palmitoiletanolamida o PEA), poseen eficacia neuroprotectora.
Los análogos cannabinoides actúan principalmente a través de
receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR),
que incluyen PPARalfa, PPARbeta y PPARgamma (Rodríguez de
Fonseca y cols., 2001; Fu y cols., 2003).
Ciertos cannabinoides, como el cannabidiol, delta-9-THC,
cannabinol, nabilona, etc., tienen capacidad de disminuir el
estrés oxidativo (Marsicano y cols., 2002). Estudios con modelos
animales de Parkinson así lo confirman, y sus efectos parecen ser
debidos a propiedades antioxidantes per se, pues no actúan a
través de los receptores cannabinoides CB1 o CB2 (Lastres-Becker
y cols., 2005). En cultivos celulares de neuronas de dopamina de
la sustancia negra el delta-9-THC también muestra actividad
antioxidante contra el tóxico 6-OHDA, sin participar los receptores
CB1 (Fernández-Espejo, datos sin publicar). La OEA y la PEA
también poseen propiedades antioxidantes, pues la acción
agonista sobre PPAR disminuye el estrés oxidativo inducido por
6-OHDA (Beltowski y cols., 2002), reduce la actividad de la
enzima iNOS, sintetasa de óxido nítrico, de gran importancia
oxidativa como se ha comentado (Jellinger y cols., 1995), e
incrementa la actividad de las enzimas antioxidantes cerebrales
(Deplanque y cols., 2003). Estos análogos cannabinoides son
candidatos muy interesantes como compuestos neuroprotectores
porque son producidos por las propias neuronas y glía en
respuesta al estrés oxidativo (Berdishev y cols., 2000; Schabitz y
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... PARKINSON
99
cols., 2002). Diversos experimentos han puesto de manifiesto
dicha eficacia, pero también un posible efecto “ventana” (solo
ciertas dosis son efectivas) que podría limitar su uso. Este efecto
se debe a que coactúan sobre el receptor TRPV1, ya comentado,
y la activación de este receptor posee acciones deletéreas sobre
neuronas dopaminérgicas (Kim y cols., 2005; Marinelli y cols.,
2006). Al igual que sucede con las acciones antidiscinéticas de
los agonistas cannabinoides, compuestos que posean actividad
estimuladora PPAR y bloqueante TRPV1 podrían ser de una
mayor eficacia neuroprotectora.
Los agonistas cannabinoides poseen capacidad antiex-
citóxica, disminuyendo la liberación de glutamato, a través de
receptores CB1 presinápticos (Grundy y cols., 2001; van der Stelt y
cols., 2001). Pueden ser eficaces en disminuir el exceso de
actividad glutamatérgica procedente del núcleo subtalámico, centro
hiperactivo en la EP, al igual que hacen otros fármacos como el
riluzol, actualmente en ensayo clínico. Los agonistas cannabinoides
CB1 también atesoran propiedades antiinflamatorias, pues
disminuyen los niveles de citocinas inflamatorias como TNF-alfa, IL-
12 o incrementan los niveles de IL-10, citocina antiinflamatoria
(Smith y cols., 2000). Los agonistas PPAR disminuyen la actividad
de factores proinflamatorios como NFkB, AP-1 y NFAT.
En resumen, diversos cannabinoides muestran eficacia
neuroprotectora sobre las neuronas de dopamina, a través de una
acción antioxidante, antiinflamatoria o antiexcitotóxica. La liberación
endógena de cannabinoides tras daño neuronal constituye una
respuesta fisiológica protectora. Si esta función neuroprotectora
debida a la acción antioxidante per se o a la activación de
receptores cannabinoides se transfiere a la clínica, se constituiría un
marco muy atractivo para el desarrollo de agentes neuroprotectores.
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Potencial de los cannabinoides
en el tratamiento de
la enfermedad de Huntington
J. Fernández-Ruiz, O. Sagredo y M.R. Pazos
6
6.1. Introducción
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neu-
rodegenerativo hereditario y progresivo causado por la expan-
sión del aminoácido glutamina en el extremo N-terminal de
una proteína identificada en el estudio de esta enfermedad a la
que se ha llamado huntingtina (Cattaneo y cols., 2005). La ex-
pansión de poliglutamina se debe a un exceso de repeticiones
del triplete CAG en el gen que codifica para la huntingtina, lla-
mado IT15, y que está localizado en el cromosoma 4 (Cattaneo
y cols., 2005). Los individuos normales tienen un número de
repeticiones del triplete que siempre es inferior a 35, mientras
que individuos con un número de repeticiones entre 36-39
pueden o no desarrollar la enfermedad. Quienes siempre la
desarrollan son aquellos sujetos con un número de repeticio-
nes superior a 40, pero tanto la edad de inicio de la enferme-
dad y la velocidad a la que ésta progresa, como la severidad
del daño neuronal y de los déficits neurológicos, dependen de
forma crítica del número de glutaminas encontradas en la hun-
tingtina (Walker, 2007). La enfermedad se transmite de forma
autosómica dominante.
La huntingtina es una proteína constitutiva, por lo que se
expresa en todas las células aunque, cuando está mutada, solo
resulta tóxica para unas pocas subpoblaciones de neuronas.
Las razones para esta extrema selectividad no son bien cono-
cidas y éste es, posiblemente, uno de los principales desafíos a
los que se enfrentan actualmente quienes investigan en esta
enfermedad, ya que, una vez se expliquen las razones de esta
selectividad, se estará en condiciones de comprender como se
106
J FERNÁNDEZ-RUIZ, O SAGREDO Y MR PAZOS
producen la neurodegeneración y las deficiencias neurológicas
que se han observado en la EH. La huntingtina mutada afecta
principalmente a ciertos grupos de neuronas en el cuerpo es-
triado y en la corteza cerebral, lo que explica porqué los prin-
cipales síntomas neurológicos son de tipo motor (corea) o de
tipo cognitivo (demencia), respectivamente. Otro desafío im-
portante de la investigación en esta enfermedad es la elucida-
ción de el(los) mecanismo(s) molecular(es) a través de los que
la mutación de la huntingtina produce la muerte de ciertos
grupos de neuronas. Existe cierto consenso en cuanto que de-
ben ser varios los mecanismos moleculares y celulares impli-
cados en el inicio y la progresión de la enfermedad (Li y Li,
2004), entre los que se incluirían los siguientes:
- distintos tipos de cambios conformacionales en la hun-
tingtina producidos por la expansión de poliglutaminas,
cambios que alterarían las interacciones proteina-
proteina y causarían la agregación de éstas y alteracio-
nes en la proteolisis, y que se producirían principal-
mente en el inicio y las primeras fases de la progresión
de la enfermedad (Li y Li, 2004; Borrell-Pages y cols.,
2006)
- desregulación transcripcional que afectaría a distintos
tipos de genes implicados en procesos de supervivencia
neuronal, por ejemplo, el gen del BDNF (Cha, 2007)
- alteraciones a nivel mitocondrial que afectarían princi-
palmente al complejo II, de forma que los pacientes
con esta enfermedad presentan deficiencia en este
complejo (Gu y cols., 1996)
- procesos de tipo excitotóxico y estrés oxidativo (Pérez-
de la Cruz y Santamaría, 2007)
- activación de células gliales (astrocitosis y aparición de
microglía reactiva), lo que origina que se produzcan
episodios de inflamación en las zonas de lesión (Tai y
cols., 2007)
Esta secuencia temporal de episodios citotóxicos acaba-
ría provocando muerte celular en aquellas estructuras donde
se localizan aquellos tipos de neuronas más vulnerables a la
huntingtina mutada, principalmente las neuronas de proyec-
ción en el cuerpo estriado (las llamadas “medium-spiny neu-
rons”) y ciertos grupos de neuronas piramidales en la corteza
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ...HUNTINGTON
107
cerebral (Gu y cols., 1996; Borrell-Pages y cols., 2006; Cha,
2007; Pérez-De La Cruz y Santamaría, 2007; Tai y cols., 2007).
La EH es desafortunadamente una enfermedad sin cura
de forma que los pacientes acaban muriendo aproximadamen-
te a los 10-20 años de ser diagnosticados. Los tratamientos
que están actualmente siendo utilizados incluyen varios tipos
de sustancias antidopaminérgicas, utilizadas con el fin de ali-
viar la hiperquinesia típica de las primeras fases de la enfer-
medad (Factor y Friedman, 1997), o sustancias antiglutama-
térgicas, utilizadas con el fin de reducir la excitotoxicidad
(Kieburtz, 1999). Sin embargo, ambos tipos de tratamiento re-
sultan ser muy poco efectivos y apenas alteran la progresión
de la enfermedad y/o mejoran la calidad de vida de los pacien-
tes. Existen algunos nuevos fármacos (ácidos grasos insatura-
dos, coenzima Q10, minociclina o inhibidores de las desaceti-
lasas de histonas) que están actualmente en fase de evaluación
clínica (Butler y Bates, 2006; Bonelli y Wenning, 2006; Walker,
2007), mientras que diferentes tipos de agonistas cannabinoi-
des han evidenciado una prometedora capacidad terapéutica
en esta enfermedad en diferentes tipos de estudios preclínicos
(Lastres-Becker y cols., 2003a; Fernández-Ruiz y González,
2005; Pazos y cols., 2008). Este potencial incluiría:
- el alivio de ciertos síntomas de la enfermedad, princi-
palmente la hiperquinesia, propiedad que se basaría en
el marcado perfil hipoquinético de la mayor parte de
los agonistas cannabinoides (Lastres-Becker y cols.,
2003a; Fernández-Ruiz y González, 2005; Pazos y cols.,
2008)
- capacidad para retrasar la progresión de la enfermedad
derivada de su potencial como sustancias neuroprotec-
toras y/o neurorregeneradoras (Fernández-Ruiz y cols.,
2005 y 2007; Pazos y cols., 2008)
Ambas aplicaciones terapéuticas son compatibles con el
tipo de cambios que se producen en el sistema de señalización
cannabinoide durante el desarrollo de la degeneración estriatal
típica de la EH: pérdida de los receptores CB1 que se localizan
en las neuronas de proyección estriatal, seguida de inducción
de los receptores CB2 localizados en células gliales (Sagredo y
cols., 2007a; Pazos y cols., 2008), como se describirá con más
detalle en la siguiente sección.
108
J FERNÁNDEZ-RUIZ, O SAGREDO Y MR PAZOS
6.2. Alteraciones del sistema cannabinoide en la enfermedad de
Huntington
Mediante el empleo de muestras post-mortem obtenidas
de pacientes con EH, se ha podido determinar que existe una
progresiva pérdida de receptores CB1 en diferentes estructuras
de los ganglios basales: cuerpo estriado, globo pálido y subs-
tantia nigra (Glass y cols., 1993 y 2000; Richfield y Herken-
ham, 1994). Estos datos fueron corroborados posteriormente
en estudios con modelos experimentales de la enfermedad
(Fernández-Ruiz y González, 2005; Sagredo y cols., 2007a; Pa-
zos y cols., 2008) como en el caso de:
- ratones transgénicos que hiperexpresan diferentes for-
mas mutadas de la huntingtina, R6/1, R6/2 o HD94
(Denovan-Wright y Robertson, 2000; Lastres-Becker y
cols., 2002a; Naver y cols., 2003; McCaw y cols., 2004),
en los que se ha observado que la reducción en el nú-
mero de receptores CB1 correlaciona con el número de
repeticiones del triplete CAG en las diferentes formas
de huntingtina mutada usadas para generar esos rato-
nes (McCaw y cols., 2004). Además de la pérdida de
receptores CB1, los ratones R6/2 también presentan
una marcada reducción de los niveles de endocannabi-
noides en el cuerpo estriado (Bisogno y cols., 2008).
- ratas con atrofia estriatal provocada por la administración
de excitotoxinas (quinolinato) o toxinas mitocondriales (3-
nitropropionato o malonato), en las que la reducción de
los receptores CB1 es consecuencia directa de la muerte
de las neuronas de proyección estriatal (Page y cols.,
2000; Lastres-Becker y cols., 2001, 2002b y 2002c).
También en este tipo de modelos, se han visto reduccio-
nes de los niveles de endocannabinoides en el cuerpo es-
triado (Lastres-Becker y cols., 2001).
Por tanto, se puede decir que la actividad del sistema
cannabinoide se reduce de forma notable en los ganglios basa-
les en la EH, lo que encajaría con el perfil hiperquinético de es-
ta enfermedad y con la posibilidad de que aquellos compues-
tos capaces de aumentar la actividad de este sistema,
actuando preferentemente a través del receptor CB1, pudieran
servir para aliviar algunos de los síntomas más prominentes de
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ...HUNTINGTON
109
la enfermedad como los movimientos coreicos, lo que se discu-
tirá más adelante. Por otro lado, es importante indicar que,
aunque el descenso en el número de receptores CB1 observado
tanto en pacientes como en modelos experimentales, se ha in-
terpretado inicialmente como el resultado lógico de la muerte
progresiva y selectiva de las neuronas de proyección estriatal
donde estos receptores están localizados (Herkenham y cols.,
1991; Hohmann y Herkenham, 2000), existen también algunas
evidencias que señalan que la reducción de los receptores CB1
ocurre de forma temprana y antes de que se produzcan los
primeros indicios de daño estriatal o cuando éste aún es mí-
nimo. Este es el caso del estudio de Glass y cols. (2000) quie-
nes utilizaron muestras postmortem de pacientes que habían
fallecido antes de la aparición de los síntomas motores más
prominentes, en fases tempranas de la enfermedad (grado 0),
por tanto, en una situación en la que la muerte de las neuronas
estriatales debería ser muy pequeña. En estos pacientes, la
pérdida de receptores CB1 ya era evidente (Glass y cols.,
2000). Los estudios realizados en modelos transgénicos de la
enfermedad también aportaron datos en el mismo sentido ya
que los análisis se realizaron a edades de estos animales en
las que aún no había pérdida de las neuronas de proyección
estriatal, existiendo tan solo evidencia de un funcionamiento
anómalo de estas neuronas y de sus sinapsis (Denovan-Wright
y Robertson, 2000; Lastres-Becker y cols., 2002a; Naver y cols.,
2003; McCaw y cols., 2004). Este sería el caso de los estudios
desarrollados por el grupo de Mauro Maccarrone que descri-
bio, utilizando ratones R6/2 a edades presintomáticas, que es-
tos animales tienen un importante deterioro en la sensibilidad
de las sinapsis GABAérgicas a los agonistas cannabinoides
(Centone y cols., 2005; Maccarrone y cols., 2007). Se ha suge-
rido que este hecho podría estar relacionado con un deterioro
de la capacidad de los receptores CB1 localizados en estas si-
napsis para activar ciertas señales intracelulares, como de-
muestra el hecho de que la unión de [35S]-GTP S estimulada
por agonistas cannabinoides sea significativamente más baja
en ratas tratadas con 3-nitropropionato, y que este efecto ocu-
rra antes de que se pongan de manifiesto los primeros signos
de degeneración o deterioro neurológico en estas ratas y tam-
bién antes de que ocurra cualquier otro cambio en la síntesis o
en el número de los receptores CB1 (Lastres-Becker y cols.,
110
J FERNÁNDEZ-RUIZ, O SAGREDO Y MR PAZOS
2004). Todos estos datos han llevado a considerar que la pér-
dida de los receptores CB1 podría ser algo más que una mera
consecuencia de la muerte de las neuronas estriatales, es de-
cir, podría ser un episodio temprano que estaría relacionado
de una u otra manera con el inicio y/o las primeras fases del
proceso patogénico en la EH. De hecho, para algunos autores
(Glass y cols., 2000; Denovan-Wright y Robertson, 2000), esta
reducción en la actividad de los receptores CB1 podría repre-
sentar un mecanismo de tipo protector dirigido a aminorar, a
través de un incremento en la liberación de GABA, que diferen-
tes tipos de estímulos citotóxicos, principalmente excitotóxi-
cos, puedan dañar a las neuronas estriatales (Maccarrone y
cols., 2007). Sin embargo, para otros autores, más que una
respuesta protectora, la reducción de los receptores CB1 con-
tribuiría al inicio y/o a la progresión de la enfermedad ya que
facilitaría que las neuronas estriatales fuesen más vulnerables
a diferentes tipos de estímulos citotóxicos que han sido impli-
cados en el daño celular en la EH, como estrés oxidativo, exci-
totoxicidad o inflamación (van der Stelt y cols., 2002; Fernán-
dez-Ruiz y cols., 2005). Si éste fuera el caso, se podría
hipotetizar que la activación de estos receptores podría servir
como estrategia neuroprotectora en esta enfermedad, como
será discutido más adelante.
Además de la pérdida de receptores CB1 y de la reduc-
ción de los niveles de endocannabinoides descritos en la EH,
también se han observado cambios en otros elementos consti-
tuyentes del sistema cannabinoide, especialmente en estados
avanzados de la enfermedad. Este es el caso de los receptores
CB2, cuya presencia en el cerebro sano es muy escasa pero
que experimentan una marcada elevación en respuesta a dife-
rentes tipos de estímulos citotóxicos como los que se producen
en la EH. Este incremento ocurre de forma exclusiva en células
gliales, tanto astrocitos (que ya expresan de forma natural este
receptor) como células de microglia reactiva (que solo expre-
san este receptor cuando proliferan, se activan y migran a los
sitios de lesión) (Fernández-Ruiz y cols., 2005 y 2007; Sagredo
y cols., 2007a), lo que contrasta con la reducción de los recep-
tores CB1 que ocurre en las neuronas estriatales donde este ti-
po de receptor se expresa de forma constitutiva (Fernández-
Ruiz y González, 2005). Este tipo de respuesta, en la que la
aparición de astrocitosis y/o microgliosis reactiva en torno a
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ...HUNTINGTON
111
zonas de lesión en el cerebro se asocia con un incremento del
receptor CB2 en ambos tipos de células gliales, se ha observa-
do también en otras enfermedades neurodegenerativas o neu-
roinflamatorias como la enfermedad de Alzheimer, la esclero-
sis múltiple, el dolor neuropático, la isquemia y otras
(Fernández-Ruiz y cols., 2007 y 2008). En el caso de la EH, se
observó por primera vez en ratas con atrofia estriatal generada
por la administración de toxinas mitocondriales (Fernández-
Ruiz y cols., 2007 y 2008; Sagredo y cols., 2009), aunque exis-
te evidencia de que también ocurre en modelos genéticos de la
enfermedad como los ratones R6/1 y R6/2 (datos no publica-
dos del grupo de Manuel Guzmán). Es bastante posible que es-
te tipo de respuesta se dé también en los pacientes afectados
por la EH, como atestigua el hecho de que: (i) el parénquima
estriatal de los pacientes huntingtonianos presenta importan-
tes signos de microgliosis reactiva (Pavese y cols., 2006), y (ii)
el análisis mediante microchips de ADN de muestras de sangre
de pacientes haya revelado diferentes tipos de cambios en el
gen que codifica para el receptor CB2 asociados con el desarro-
llo y la progresión de la enfermedad (Borovecki y cols., 2005).
Si ésto se confirma, estaríamos ante la posibilidad de disponer
de una importante diana terapéutica para el tratamiento de la
neurodegeneración en la EH, algo que sería importantísimo en
una enfermedad para la que no se dispone apenas de trata-
mientos efectivos. Como se describirá más adelante con más
detalle, diversos estudios preclínicos ya han demostrado que la
activación de los receptores CB2 localizados en células gliales
mejoraría la homeostasis y la supervivencia neuronal, bien a
través de reducir los estímulos citotóxicos que las células de
microglia reactiva ejercen sobre las neuronas, bien a través de
incrementar el apoyo trófico que ejercen los astrocitos, o bien
a través de la combinación de ámbos efectos (Fernández-Ruiz y
cols., 2007 y 2008).
Por último, hay alguna evidencia experimental que sugie-
re que también se producen cambios en alguna de las enzimas
implicadas en el metabolismo de los endocannabinoides en los
pacientes o en modelos animales de la EH. Por ejemplo, en un
reciente estudio, Battista y cols. (2007) analizaron la actividad
de la enzima FAAH en linfocitos de pacientes y encontraron
una importante reducción que luego confirmaron en muestras
post-mortem de pacientes y que correlacionaba con un impor-
112
J FERNÁNDEZ-RUIZ, O SAGREDO Y MR PAZOS
tante incremento de los niveles de anandamida. Estos autores
propusieron que la enzima FAAH podría ser utilizada como un
potencial biomarcador periférico indicativo de la progresión de
la enfermedad (Battista y cols., 2007). Estos datos contrastan,
sin embargo, con los datos obtenidos en modelos animales,
por ejemplo los ratones R6/1 y R6/2, ya que se ha visto que
los niveles de ARNm para la enzima FAAH se encuentran ele-
vados en el cuerpo estriado de estos ratones cuando los anima-
les se analizan a edades en las que la patología estriatal es ya
evidente (datos no publicados del grupo de Manuel Guzmán),
lo que correlaciona con los bajos niveles de endocannabinoides
descritos en el estriado de estos ratones (Bisogno y cols.,
2008) y en otros modelos animales de la enfermedad (Lastres-
Becker y cols., 2001). Estas datos parecen indicar que existen,
en algunos casos como el de la enzima FAAH, importantes di-
ferencias interespecíficas, lo que viene avalado por las impor-
tantes diferencias encontradas entre el promotor del gen de la
FAAH en humanos y en ratones (Maccarrone, 2006). En con-
traste con los datos obtenidos para la enzima FAAH, que me-
taboliza preferentemente la anandamida, parece que la enzima
MAGL, que se encarga de la degradación del 2-araquidonoil-
glicerol, no presenta ninguna diferencia entre los ratones
transgénicos de la EH y los ratones controles (datos no publi-
cados del grupo de Manuel Guzmán).
6.3. Potencial del sistema cannabinoide en el tratamiento de la
hiperquinesia
Los datos descritos en la sección anterior demuestran de
forma clara que, en la EH, el número y/o la función de los re-
ceptores CB1 se reducen de forma significativa (Lastres-Becker
y cols., 2003a; Fernández-Ruiz y González, 2005; Sagredo y
cols., 2007a; Maccarrone y cols., 2007). Esto sugiere que aque-
llos compuestos que sean capaces de activar, de forma directa
(agonistas selectivos o no-selectivos) o indirectamente (inhibi-
dores de la inactivación de los endocannabinoides), los recep-
tores CB1 podrían servir como posibles sustancias antihiper-
quinéticas, máxime teniendo en cuenta la función de tipo
inhibidor que este tipo de receptor ejerce sobre la actividad
motora (Fernández-Ruiz y González, 2005). Sin embargo, la
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ...HUNTINGTON
113
masiva pérdida de receptores CB1, así como la aparición de
aquinesia en vez de hiperquinesia en fases avanzadas de la en-
fermedad (Lastres-Becker y cols., 2002c), restringiría esta po-
sibilidad exclusivamente a los grados 0-2 de la enfermedad
que corresponden al periodo entre las fases iniciales e inter-
medias. En nuestro laboratorio se han llevado a cabo varios ti-
pos de experimentos con diferentes tipos de compuestos que
encajaban en el anterior perfil farmacológico, es decir agonis-
tas CB1, inhibidores del transporte de endocannabinoides e in-
hibidores de la FAAH, utilizando para ello el modelo de ratas
con atrofia estriatal generada por la administración intraestria-
tal de 3-nitropropionato. Este modelo experimental reproduce
bastante bien el perfil bifásico de la enfermedad en humanos
con la aparición de hiperquinesia en fases tempranas e inter-
medias, seguida de aquinesia en fases avanzadas (Lastres-
Becker y cols., 2002b y 2002c; Fernández-Ruiz y González,
2005). Sin embargo, los resultados de estos experimentos lle-
varon a la conclusión de que el tipo de compuestos capaces de
ejercer una clara acción antihiperquinética en estos animales
fueron aquellos que combinaron cierta capacidad de aumentar
el tono endocannabinoide gracias a su acción inhibidora del
transportador de estos ligandos (UCM707; de Lago y cols.,
2006), pero que, sobre todo, eran capaces de activar de forma
directa el receptor vanilloide TRPV1 (AM404, arvanilo, capsai-
cina; Lastres-Becker y cols., 2002b y 2003b; de Lago y cols.,
2005). De todos estos compuestos, el más prototípico fue el
análogo de la anandamida AM404, compuesto que fue capaz
de reducir la hiperquinesia a través de una recuperación transi-
toria de las deficiencias en la transmisión GABAérgica y en la
de dopamina que caracterizan la fase hiperquinética de esta
enfermedad en las ratas lesionadas con 3-nitropropionato (Las-
tres-Becker y cols., 2002b y 2003b). La importancia del recep-
tor TRPV1 en los efectos del AM404 fue corroborada en una se-
rie de experimentos que demostraron:
- que los receptores TRPV1, a diferencia de los recepto-
res CB1, no experimentan ninguna pérdida durante el
desarollo de la enfermedad (Fernández-Ruiz y Gonzá-
lez, 2005; Gerdeman y Fernández-Ruiz, 2008)
- que el efecto antihiperquinético del AM404 fue reverti-
do por antagonistas de los receptores TRPV1 pero no
por antagonistas CB1 (Lastres-Becker y cols., 2003b)
J FERNÁNDEZ-RUIZ, O SAGREDO Y MR PAZOS
114
-
-
-
que agonistas directos del receptor CB1 carentes de ac-
tividad vanilloide, como el compuesto CP-55,940, solo
produjeron efectos muy leves sobre la hiperquinesia de
los animales (Lastres-Becker y cols., 2003b)
que inhibidores de la inactivación de los endocannabinoi-
des carentes de capacidad de activar de forma directa los
receptores TRPV1, como son el VDM11 o el AM374, no
presentaron ninguna eficacia como agentes antihiperqui-
néticos (Lastres-Becker y cols., 2003b), mientras que el
UCM707, que es hasta la fecha el inhibidor de la recapta-
ción de endocannabinoides con mayor potencia farmaco-
lógica, solo produjo efectos muy modestos (de Lago y
cols., 2006)
que el agonista vanilloide capsaicina fue capaz de reducir
la hiperquinesia en estos animales a través de un efecto
específico sobre la transmisión GABAérgica (Lastres-
Becker y cols., 2003b), y lo mismo pasó con el arvanilo,
un compuesto híbrido endocannabinoide/endovanilloide,
aunque el arvanilo actuó preferentemente a través de un
efecto normalizador de la transmisión excitatoria en el
globo pálido (de Lago y cols., 2005).
Por consiguiente, estos datos, analizados de forma glo-
bal, sugieren que, más que el receptor CB1, la diana más im-
portante para el tratamiento de la hiperquinesia en las fases
iniciales e intermedias de la EH parece ser el receptor vanilloi-
de TRPV1. De hecho, la mejor opción para una posible terapia
de la hiperquinesia en pacientes podría ser aquella basada en
el desarrollo de compuestos híbridos con capacidad de poder
activar indistintamente tanto el receptor TRPV1 como el recep-
tor CB1, aunque, en la medida en que la enfermedad vaya pro-
gresando, sería aconsejable que la contribución de ambos re-
ceptores pudiera ir variando en beneficio de una actividad más
vanilloide que cannabinoide debido a la progresiva pérdida de
receptores CB1 sin cambios en los receptores TRPV1 (Lastres-
Becker y cols., 2003a; Fernández-Ruiz y González, 2005). Esta
opción, no obstante, no ha sido aún estudiada a nivel clínico,
pero es perfectamente deducible de la falta de eficacia que han
mostrado aquellos compuestos cannabinoides que han estado
sujetos a evaluación clínica en pacientes con EH. Este es el ca-
so de diferentes tipos de fitocannabinoides (Consroe, 1998) o
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ...HUNTINGTON
115
de alguno de sus análogos sintéticos (Müller-Vahl y cols.,
1999), compuestos que carecen de capacidad directa de acti-
var el receptor TRPV1, motivo por el cual seguramente no mos-
traron ninguna eficacia clínica. Es cierto que, en un reciente
estudio, Curtis y Richards (2006) describieron cierta eficacia
de la nabilona, un análogo del 9-THC, en una mujer afectada
por la EH, aunque las mejoras descritas por estos autores se
referían más a la condición psiquiátrica de la paciente que a
sus habilidades a nivel motor.
6.4. Potencial neuroprotector/neurorregenerador de los cannabi-
noides en la enfermedad de Huntington
Además de su potencial como posibles agentes antihi-
perquinéticos, los cannabinoides también podrían ser útiles en
la EH para enlentecer o frenar la progresión de la lesión estria-
tal gracias a su capacidad de actuar como sustancias neuro-
protectoras (Fernández-Ruiz y cols., 2005 y 2007; Sagredo y
cols., 2007a; Pazos y cols., 2008), e incluso gracias a su hipo-
tética capacidad como compuestos con actividad neurogénica
(Galve-Roperh y cols., 2007). Este potencial lo apoyan diferen-
tes resultados obtenidos en modelos animales (Lastres-Becker
y cols., 2003c y 2004; Pintor y cols., 2006; Sagredo y cols.,
2007b y 2008) o celulares (Aiken y cols., 2004; Wang y cols.,
2005) de la enfermedad, y, aunque el tema aún no ha sido eva-
luado a nivel clínico, las expectativas que han ido apareciendo
parecen prometedoras. A estas expectativas se suman el tipo
de cambios que el desarrollo de la enfermedad produce en la
actividad del sistema cannabinoide, por ejemplo:
- la disminución de la actividad observada en fases inicia-
les de la enfermedad en las que se ha descrito una re-
ducción de los niveles de endocannabinoides, cuya sín-
tesis podría estar inhibida (Bisogno y cols., 2008), y
sobre todo una disminución y/o una pérdida de función
de los receptores CB1 (Glass y cols., 2000; Denovan-
Wright y Robertson, 2000; Lastres-Becker y cols., 2002a
y 2004; Naver y cols., 2003; McCaw y cols., 2004). Como
se ha discutido con mayor detalle anteriormente, estos
cambios parecen ocurrir antes de que aparezcan los
principales signos histopatológicos de la enfermedad,
J FERNÁNDEZ-RUIZ, O SAGREDO Y MR PAZOS
116
-
cuando la muerte celular no existe o es aún muy peque-
ña, por lo que se ha propuesto que estos cambios podrí-
an formar parte del propio proceso patogénico durante
el inicio o las primeras fases de la enfermedad (podrían,
por ejemplo, provocar un desequilibrio en la homeosta-
sis del glutamato que conduciría a la aparición de exci-
totoxicidad; Pazos y cols., 2008). Si esto fuera así, el in-
cremento en la actividad endocannabinoide mediante la
activación del receptor CB1 podría servir para enlentecer
la progresión del daño estriatal.
El incremento de los receptores CB2 observado en ele-
mentos gliales a medida que la degeneración progresa
(Fernández-Ruiz y cols., 2007 y 2008), incremento que
podría tener como función regular la forma en la que
estas células (apoyo metabólico en el caso de los as-
trocitos, e influencia citotóxica en el caso de la micro-
glia reactiva) influyen en la homeostasis y la supervi-
vencia de las neuronas. Si esta hipótesis es correcta,
aquellos cannabinoides capaces de activar los recepto-
res CB2 podrían contribuir a atenuar la degeneración
estriatal en esta enfermedad.
Ambas dianas, el receptor CB1 y el receptor CB2, parecen
efectivamente proporcionar neuroprotección en la EH según
atestiguan diferentes estudios in vivo. Por ejemplo, el receptor
CB1 podría ser eficaz cuando la muerte neuronal se produce
como consecuencia principalmente de procesos excitotóxicos
como los reproducidos en modelos de atrofia estriatal provo-
cada por el agonista glutamatérgico quinolinato. Este es el ca-
so del modelo utilizado por Pintor y cols. (2006), quienes ob-
servaron que el agonista no-selectivo WIN55,212-2 era capaz
de reducir la lesión provocada en ratas por la excitotoxina y
que este efecto solo era revertido por antagonistas de los re-
ceptores CB1. Sin embargo, los agonistas CB2 fueron los únicos
cannabinoides eficaces en ratas con lesiones estriatales provo-
cadas por la toxina mitocondrial malonato (Fernández-Ruiz y
cols., 2007; Sagredo y cols., 2009), modelo en el que la apari-
ción de fenómenos de inflamación local provocados por la acti-
vación de elementos gliales, en particular de células de micro-
glia reactiva, parece ser el mecanismo citotóxico predominante.
Este efecto fue revertido por antagonistas selectivos del receptor
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ...HUNTINGTON
117
CB2, mientras que ratones deficientes en este tipo de receptor
resultaron ser más vulnerables a la toxicidad causada por el
malonato (Fernández-Ruiz y cols., 2007 y 2008; Sagredo y
cols., 2009). Es importante destacar que los receptores CB2
son relativamente escasos en el estriado en condiciones nor-
males, pero sufren un importante incremento en respuesta a la
lesión, incremento que se debe al aumento de la densidad de
estos receptores en los astrocitos y a su aparición en células
de microglia reactiva que proliferan y migran en torno al foco
de lesión. En las células de microglia reactiva, los receptores
CB2 contribuirían a limitar la influencia citotóxica que estas cé-
lulas tienen sobre la homeostasis neuronal incrementando la
supervivencia de las neuronas de proyección estriatal que de-
generan en la EH. Esto lo harían reduciendo la generación de
factores citotóxicos como especies reactivas de oxígeno y, so-
bre todo, citoquinas proinflamatorias como el TNF- (Fernán-
dez-Ruiz y cols., 2007; Sagredo y cols., 2009). Como se ha
mencionado anteriormente, este tipo de respuesta de los re-
ceptores CB2 localizados en elementos gliales no es exclusivo
de la EH, sino que se ha observado también en otras enferme-
dades neurodegenerativas o neuroinflamatorias (Fernández-
Ruiz y cols., 2007 y 2008; Centone y cols., 2007), lo que sugie-
re que formaría parte, junto con las respuestas de otros ele-
mentos del sistema cannabinoide, de un mecanismo endógeno
de protección frente al daño cerebral provocado por diferentes
tipos de estímulos citotóxicos, que, en el caso del receptor
CB2, serían principalmente de tipo inflamatorio. Esto convierte
al receptor CB2 en una potencial diana para controlar la in-
fluencia tóxica que las células de microglia reactiva ejercen so-
bre las neuronas, válida para la EH pero también para otras
enfermedades neurodegenerativas.
Por último, junto con el potencial demostrado por los
agonistas CB1 frente al daño excitotóxico y por los agonistas
CB2 frente al daño inflamatorio, existiría una opción adicional
para ciertos cannabinoides en la EH. Es el caso de aquellos
cannabinoides, principalmente fitocannabinoides que, inde-
pendientemente de su capacidad de activar ambos tipos de re-
ceptores, pueden también proporcionar neuroprotección a tra-
vés de un efecto antioxidante que sería independiente de los
receptores cannabinoides descritos hasta la fecha. Esto se ha
visto en ratas intoxicadas con 3-nitropropionato en las que se
118
J FERNÁNDEZ-RUIZ, O SAGREDO Y MR PAZOS
produce, entre otros procesos, un importante grado de estrés
oxidativo que contribuye a la muerte de las neuronas estriata-
les. En estas ratas, compuestos del tipo del 9-THC (Lastres-
Becker y cols., 2004) o del cannabidiol (Sagredo y cols.,
2007b), que están entre los más importantes fitocannabinoi-
des y que tienen un importante perfil antioxidante, fueron ca-
paces de proteger a las neuronas estriatales de la muerte pro-
ducida por el 3-nitropropionato. Se sabe que este efecto es
independiente de algunos de los principales receptores a tra-
vés de los que podrían actuar ambos tipos de compuestos, in-
cluyendo los receptores CB1, CB2, TRPV1 o adenosina A2a (Sa-
gredo y cols., 2007b), por lo que se ha asociado a una posible
acción como meros “lavadores” de radicales libres o bien a un
efecto a través de la inducción de diferentes tipos de meca-
nismos antioxidantes endógenos (Sagredo y cols., 2007a; Pa-
zos y cols., 2008).
Por consiguiente, se podría decir que los cannabinoides
serían capaces de proteger a las neuronas estriatales de la
muerte en la EH a través de tres mecanismos claves (ver es-
quema en la Fig. 6.1). En primer lugar, normalizando la home-
ostasis del glutamato y reduciendo la excitotoxicidad que se da
en esta enfermedad, un efecto que sería mediado por los re-
ceptores CB1. En segundo lugar, reduciendo la influencia tóxica
de la microglia reactiva que prolifera y migra a los focos de le-
sión en esta enfermedad, un efecto que sería mediado por los
receptores CB2. Finalmente, ciertos cannabinoides antioxidan-
tes podrían ser capaces de limitar el efecto tóxico provocado
por la generación de especies reactivas de oxígeno durante la
degeneración estriatal, un efecto que sería ejercido a través de
mecanismos independientes de los receptores cannabinoides,
al menos de aquellos descritos hasta la fecha. Ya que los tres
tipos de mecanismos citotóxicos para los que se ha encontrado
que grupos concretos de agonistas cannabinoides podrían ser
neuroprotectores, se dan de forma cooperativa para producir
la muerte de las neuronas estriatales en los pacientes afecta-
dos por EH, sería importante que el tipo de compuesto suscep-
tible de evaluación clínica en esta enfermedad pudiera ser un
cannabinoide de amplio espectro (o una combinación de varios
cannabinoides) con potencial en cada uno de esos mecanis-
mos, es decir con perfil antioxidante y con actividad tanto a ni-
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ...HUNTINGTON
119
vel de los receptores CB1 como de los CB2. La opción del Sati-
vex sería muy razonable en esta enfermedad.
Fitocannabinoides
antioxidantes
Agonistas
selectivos CB2
Neuronas y
microglía reactiva
Células gliales
Citoquinas y NO
Estrés oxidativo
Enfermedad de
Huntington
neurotrofinas
excitotoxicidad
Mejora la homeostasis del glutamato
Neuronas
Agonista selectivos
CB1
Figura 6.1.: Mecanismos que se han propuesto para explicar la capa-
cidad de los cannabinoides para proteger las neuronas de proyección
estriatal en la enfermedad de Huntington.
120
J FERNÁNDEZ-RUIZ, O SAGREDO Y MR PAZOS
Lo descrito en los anteriores apartados demuestra el po-
tencial de ciertos agonistas cannabinoides para proteger a las
neuronas estriatales de la muerte provocada por diferentes ti-
pos de estímulos citotóxicos que son operativos en la EH. Gra-
cias a este potencial, los cannabinoides serían capaces de re-
trasar o frenar la progresión de esta enfermedad, pero ésto no
permitiría la reparación del tejido dañado en el caso de que el
tratamiento se iniciase después de que la degeneración estria-
tal hubiese ya comenzado o en el caso de que el tratamiento
solo fuese capaz de enlentecer la progresión de la enfermedad.
En muchos casos, a la estrategia neuroprotectora debería su-
marse una estrategia neurorreparadora que los cannabinoides
también podrían ofrecer gracias a su capacidad de influenciar
la neurogénesis (Aguado y cols., 2005; Galve-Roperh y cols.,
2007). En el cerebro adulto, la neurogénesis ocurre en unas
pocas estructuras localizadas en el prosencéfalo, como son la
zona subventricular y el giro dentado del hipocampo (Taupin y
Gage, 2002). Se ha propuesto que la activación de estas es-
tructuras neurogénicas, en las que existe actividad del sistema
cannabinoide, podría servir como una nueva forma de terapia
capaz de facilitar la sustitución de las neuronas lesionadas en
varios tipos de enfermedades neurodegenerativas (Galve-
Roperh y cols., 2006; Maccarrone y cols., 2007). En el caso de
la EH, esto significaría que la manipulación del sistema canna-
binoide debería facilitar la proliferación de progenitores neura-
les, su diferenciación a neuronas, y su migración al estriado
dañado donde estas “nuevas neuronas” deberían adquirir el
fenotipo correspondiente a las neuronas de proyección estriatal
que se pierden en la enfermedad. Este tipo de modulación se-
ría equivalente a la que se ha descrito que realizan diferentes
tipos de factores de crecimiento del tipo del FGF-2 y del BDNF
en varios modelos de la EH (Curtis y cols., 2003; Barnabe-
Heider y Miller, 2003; Jin y cols., 2005). No obstante, aún no
se dispone de evidencia experimental que demuestre que este
tipo de neurorreparación por cannabinoides es posible en la
EH, aunque se ha publicado de forma reciente un estudio que
demuestra que existe una importante población de progenito-
res neurales, sensibles a cannabinoides, en la capa subepen-
dimal del cerebro de pacientes huntingtonianos (Curtis y cols.,
2006), población que podrían representar una importante
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN ...HUNTINGTON
121
fuente de elementos celulares para la regeneración de las neu-
ronas que se pierden en la enfermedad.
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Potencial de los cannabinoides
en la enfermedad de Alzheimer
J. Romero, R.M. Tolón y C. Benito
7
7.1. Introducción
Entre las posibles utilidades terapéuticas que los canna-
binoides podrían tener en un futuro cercano, el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer (EA) aparece como una de las pa-
tologías más relevantes. Si bien es cierto que aún es pronto
para poder hacer una estimación verosímil de esta utilidad,
existen datos que invitan a profundizar en esta línea.
En el presente trabajo abordaremos el interés de los can-
nabinoides como posibles agentes terapéuticos en la EA desde
una doble perspectiva. Tras un breve repaso de los conceptos
básicos de la EA, en primer lugar trataremos de establecer, si-
quiera desde un punto de vista meramente teórico, la coinci-
dencia entre las líneas actuales de desarrollo de nuevos fárma-
cos para esta enfermedad con algunas de las propiedades
farmacológicas conocidas de los cannabinoides. En un segun-
do bloque, revisaremos los datos experimentales de los que en
este momento disponemos acerca de los efectos de los canna-
binoides en modelos in vivo e in vitro de la EA.
7.2. La enfermedad de Alzheimer
La EA es el proceso neurodegenerativo más común aso-
ciado a la edad y es asimismo la causa más común de demen-
cia entre los ancianos de tal modo que, de un total estimado
de 37 millones de personas con demencia en todo el planeta,
se estima que la EA afecta a aproximadamente 18 millones,
previéndose que alcance los 34 millones en el año 2025 (Wimo
128
J ROMERO, RM TOLÓN Y C BENITO
y cols., 2003; Ferri y cols., 2005). La edad es el principal factor
de riesgo, de modo que a partir de los 65 años, la probabilidad
de padecer esta enfermedad se duplica con cada 5 años. Por
ello, la EA aparece como uno de los mayores problemas de sa-
lud actuales con un creciente impacto socio-económico en las
próximas décadas (Mount y Downton, 2006). Las característi-
cas clínicas de la EA incluyen la pérdida de la memoria, espe-
cialmente de los sucesos recientes en las etapas más tempra-
nas del proceso, así como cambios en las capacidades
cognitivas que interfieren con el estado de ánimo, el razona-
miento y la expresión verbal. El curso de la enfermedad es in-
sidioso y se estima que algunos pacientes de la EA pueden so-
brevivir hasta 20 años después de ser diagnosticados, aunque
la supervivencia media oscila entre los 5 y los 10 años.
La gran mayoría de casos de EA son esporádicos mien-
tras que un pequeño porcentaje presenta un patrón heredita-
rio, ligado fundamentalmente a un grupo de enzimas encarga-
das del procesamiento de un péptido de membrana (Walsh y
Selkoe, 2004). En cualquier caso, la neuropatología de ambos
tipos de EA es prácticamente idéntica e incluye tres caracterís-
ticas esenciales (Dickson, 1997): 1) la aparición de acúmulos
extracelulares (denominados “placas neuríticas o seniles”) de
una pequeña proteína, el péptido beta-amiloide (A ), funda-
mentalmente en regiones límbicas del cerebro, tales como el
hipocampo, corteza parahipocampal y amígdala; 2) el depósito
intraneuronal (que da lugar a los “ovillos neurofibrilares”) de
una forma modificada de una proteína perteneciente al citoes-
queleto, la proteína tau; y 3) la pérdida de sinapsis funciona-
les, que se considera consecuencia de la muerte neuronal in-
ducida por los dos primeros factores.
Aunque ha habido avances recientes en la capacidad de
diagnóstico temprano de la EA (especialmente relevante puede
ser el trabajo de Ray y cols., 2007, en el que los autores consi-
guieron identificar 18 marcadores séricos cuyos cambios tie-
nen valor pronóstico respecto a la aparición de la enfermedad),
a día de hoy el diagnóstico suele alcanzarse cuando comienzan
a aparecer los síntomas clínicos y es confirmado tras el estu-
dio neuropatológico postmortem. Esto es debido, en parte, a
nuestro desconocimiento acerca de los mecanismos molecula-
res últimos que determinan la aparición de la enfermedad.
Aunque la denominada “hipótesis amiloide” sigue siendo ma-
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ALZHEIMER
129
yoritaria en la actualidad, existen evidencias a favor y en contra
de la misma y el papel de la proteína tau sigue considerándose
esencial en el desarrollo del proceso. Investigaciones recientes
han tratado de ofrecer una visión unitaria al respecto (Mandavi-
lli, 2006).
En términos generales, se considera que el procesamien-
to errático de un péptido de membrana (péptido precursor de
amiloide, APP) da lugar a la aparición de formas aberrantes de
A que poseen una alta capacidad para formar agregados
(Walsh y Selkoe, 2004). La concentración de A en el cerebro
de pacientes de EA es alrededor de 2 micromolar, 10 veces
mayor que en individuos sanos (Naslund y cols., 1994; Wu y
cols., 2005). Las placas seniles, compuestas mayoritariamente
por A 1-42, serían el resultado de este proceso y coexistirían
con otras formas de A , tales como monómeros, dímeros y oli-
gómeros. Cuál de estas formas es la responsable específica del
daño neuronal es todavía materia de discusión (Walsh y Sel-
koe, 2004). En cualquier caso, su acumulación es dañina para
las neuronas cercanas y desencadena un proceso inflamatorio
en el que las células de la glía contribuirán de forma decisiva.
Merece la pena destacar que, de forma contraria a lo que se
pensaba, la formación de estas estructuras patológicas es un
proceso rápido que puede dar lugar a la aparición de una placa
senil en menos de 24h y conlleva el reclutamiento de células
de microglía en un plazo de 1 ó 2 días (Meyer-Luehmann y
cols., 2008).
7.3. Desarrollo de nuevos tratamientos para la EA: interés teórico
de los cannabinoides
En la actualidad el arsenal terapéutico disponible para el
tratamiento de la EA sigue siendo muy limitado. Entre los fár-
macos más utilizados hoy en día destacan los inhibidores de la
acetilcolinesterasa (donepezil, rivastigmina, tacrina), enzima
responsable de la degradación del neurotransmisor acetilcolina
(Lleó y cols., 2006). Su uso se justifica por la observación de
que, en términos generales, el déficit colinérgico en el cerebro
de pacientes con EA parece explicar algunas de las alteracio-
nes cognitivas, funcionales y de comportamiento de estos en-
fermos. Sin embargo, existen otras líneas de desarrollo tera-
130
J ROMERO, RM TOLÓN Y C BENITO
péutico que abordan distintos aspectos de la enfermedad y en
las que el uso de agentes capaces de modular el tono endo-
cannabinoide podría ser relevante. Entre ellas, cabe destacar el
uso de agentes antiglutamatérgicos, agentes antioxidantes y
antiinflamatorios, así como el abordaje de algunos síntomas
propios de la enfermedad, tales como la pérdida del apetito.
Es importante destacar que, si bien el uso de cannabi-
noides podría ser, a priori, contraproducente para el tratamien-
to de la EA, debido a sus efectos psicoactivos y sobre la me-
moria, existen otros aspectos de la sintomatología de la
enfermedad sobre los que sí podrían ejercer efectos beneficio-
sos. Tal es el caso de la agitación nocturna, sobre la que el
THC y el dronabinol parecen ejercer un efecto beneficioso
(Walther y cols., 2006). También sus efectos estimulantes del
apetito y antiemético pueden ser de utilidad para el tratamien-
to de estos pacientes (Volicer y cols., 1997).
7.3.1. Agentes antiglutamatérgicos
De forma más reciente, compuestos con propiedades an-
tagonistas sobre los receptores de glutamato de tipo NMDA
han entrado a formar parte de las pautas de tratamiento de
pacientes de EA en las fases moderadas del proceso (Reisberg
y cols., 2003). Entre ellos, la memantina es probablemente el
que más atención ha recibido y cuya aplicación en práctica clí-
nica se ha extendido con mayor rapidez. Incluso se está estu-
diando su posible uso en combinación con agentes inhibidores
de la acetilcolinesterasa. Sus efectos beneficiosos se relacio-
nan fundamentalmente con la sintomatología del proceso,
aunque en teoría es esperable que también ejerza un efecto
neuroprotector (Lleó y cols., 2006).
El efecto antiglutamatérgico de los cannabinoides es co-
nocido desde hace tiempo y parece fundamentar las propieda-
des neuroprotectoras de estos compuestos (Grundy y cols.,
2001). Así, mediante la activación de los receptores de tipo
CB1, mayoritariamente presinápticos, los cannabinoides han
demostrado inhibir la liberación de glutamato ejerciendo así un
potente efecto anti-excitotóxico tanto in vivo como in vitro. Más
aún, algunos cannabinoides tienen también características de
antagonistas NMDA; así por ejemplo el HU211 (dexanabinol)
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ALZHEIMER
131
reduce de forma directa la entrada de Ca2+ dependiente de
NMDA (Nadler y cols., 1995).
7.3.2. Agentes antioxidantes
Uno de los aspectos más relevantes en el progreso de la
EA parece ser la producción de especies reactivas de oxígeno
por parte de las células de la glía y, especialmente, de la mi-
croglía activada (Streit, 2005). Este tipo de células experimen-
ta profundos cambios fenotípicos como consecuencia de la
aparición de los depósitos patológicos de beta amiloide; entre
estos cambios destaca la generación de especies reactivas de
oxígeno que, producidas de forma mantenida, contribuyen al
daño celular. La vitamina E (alfa-tocoferol) está siendo em-
pleada actualmente en pacientes con Alzheimer moderado
(Sano y cols., 1997). Algunos estudios clínicos han demostrado
cierta mejoría en los pacientes tratados con esta vitamina,
aunque con efectos relativamente modestos, relacionados fun-
damentalmente con un retraso en el momento de ingreso hos-
pitalario; sin embargo, no hubo mejoras en la capacidad cogni-
tiva. Igualmente se ha propuesto el posible interés de la
administración preventiva de vitamina E; sin embargo, los es-
tudios existentes hasta ahora no han logrado clarificar este
punto (Lleó y cols., 2006).
Algunos agentes cannabinoides, por otra parte, son po-
tentes agentes antioxidantes; entre ellos cabe destacar al can-
nabidiol (Hampson y cols., 1998), que parece tener interesan-
tes propiedades de cara a su posible uso en la EA (Esposito y
cols., 2007). Además, al carecer de efectos psicoactivos, su
posible uso en la terapéutica es más plausible. Otros agentes
cannabinoides en cuya estructura entra a formar parte un ani-
llo fenólico (THC, cannabinol, levonantradol, etc) tienen tam-
bién propiedades antioxidantes (ver Fernández-Ruiz y cols.,
2005, para revisión).
7.3.3. Antiinflamatorios
La observación de que la EA posee un importante com-
ponente inflamatorio hizo que la comunidad científica volviera
sus ojos hacia esta línea de investigación (Akiyama y cols.,
2000). La aparición de placas neuríticas en el parénquima ce-
132
J ROMERO, RM TOLÓN Y C BENITO
rebral desencadena una compleja reacción inflamatoria de tipo
focal, en la que las células de la glía desempeñan un papel
crucial. La generación continuada de citoquinas y otras molé-
culas de tipo inflamatorio por parte de estas células agrava el
cuadro y aumenta el daño neuronal en las proximidades de es-
tas estructuras patológicas. En los últimos años se ha propues-
to que algunos fármacos antiinflamatorios podrían ser útiles
para el tratamiento y/o prevención de la EA (revisado por
Wyss-Coray y Mucke, 2002 y Wyss-Coray, 2006).
Las propiedades antiinflamatorias de los cannabinoides
han quedado corroboradas en estudios realizados tanto in vivo
como in vitro (Fernández-Ruiz y cols., 2005). Es interesante
destacar que el efecto antiinflamatorio de estos compuestos
parece involucrar tanto a los receptores CB1 como a los CB2.
Así, la activación de receptores CB1 modula la producción de
diversas citoquinas inflamatorias por parte de las células de la
glía y, entre ellas, IL-1, TNF-alfa, IL6 e IL-12, que se sabe que
desempeñan un importante papel en el desarrollo del daño
asociado a procesos de neuroinflamación. En este efecto sobre
la producción de citoquinas inflamatorias estaría probablemen-
te involucrado el factor nuclear kappa B. La activación de los
receptores CB1 también parece estar ligada a un aumento en
la producción de moléculas antiinflamatorias (IL-10), factores
tróficos y neurotrofinas que podrían rescatar a las neuronas de
la muerte en un ambiente inflamatorio (Molina-Holgado, 2003;
Fernández-Ruiz y cols., 2005).
Aunque la presencia de receptores CB2 en el SNC parece
circunscribirse a elementos celulares específicos, su sobreex-
presión en condiciones neuroinflamatorias se ha observado en
diversos modelos experimentales y patologías humanas (Benito
y cols., 2008). Especialmente digna de ser destacada es la po-
blación de CB2 presente en las células de microglía, dado que
estas células juegan un papel crítico en la respuesta del SNC
frente a estímulos dañinos, propios tanto de cuadros de infla-
mación aguda como crónica. Aún así, todavía desconocemos la
función precisa que estos receptores pueden ejercer en estas
células, ya que existen datos que apuntan tanto a un efecto an-
tiinflamatorio (secreción de citoquinas, grado de activación ce-
lular, etc) como proinflamatorio (proliferación, migración, etc)
(revisado en Benito y cols., 2008).
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ALZHEIMER
133
7.3.4. Agentes anticolinesterásicos
Como se ha mencionado antes, los fármacos más am-
pliamente utilizados en el tratamiento de pacientes con EA son
aquellos que incrementan el tono colinérgico y, especialmente,
aquellos que inhiben la acción de la acetilcolinesterasa (Lleó y
cols., 2006). En principio, los agonistas cannabinoides serían
perjudiciales para el tratamiento de estos pacientes, ya que se
ha demostrado que inhiben la liberación de acetilcolina (How-
lett y cols., 2002). Sin embargo, un trabajo reciente de Eu-
banks y cols., (2006) ha demostrado que el THC parece ser ca-
paz de inhibir de forma no competitiva la actividad de este
enzima. Más aún, el THC también fue capaz de disminuir la
agregación de A inducida por la acetilcolinesterasa con mayor
potencia que algunos de los anticolinesterásicos clásicos (do-
nepezil y tacrina). Los datos conformacionales y de “docking”
indican que este efecto se debe a la interacción directa de la
molécula de THC con el sitio periférico del enzima responsable
de su capacidad amiloidogénica (Eubanks y cols., 2006).
7.3.5. Terapias anti-A
Como se ha mencionado anteriormente, la mayoría de
placas neuríticas están formadas por el péptido A , generado a
partir del procesamiento aberrante de un precursor de mem-
brana (APP) mediante la acción secuencial de las enzimas y
secretasa (Walsh Y Selkoe, 2004). Existen datos crecientes
acerca de la neurotoxicidad de los monómeros y oligómeros de
esta proteína, los cuales desencadenarían toda una cascada de
procesos que culminarían con la muerte de neuronas y la pér-
dida de sinapsis funcionales. Por ello, se ha propuesto que la
reducción de la producción de A o el aumento de su “aclara-
do” podrían ser de utilidad (Citron, 2004). Mientras que la
primera estrategia (el bloqueo de la actividad secretasa) pare-
ce haberse estancado debido a la falta de especificidad de los
agentes utilizados (Lleó y cols., 2006), la potenciación de la re-
tirada de A parece ser algo más prometedora. Ello se ha tra-
ducido en varios ensayos clínicos con vacunas anti-A . Aunque
los datos en animales de experimentación parecían ser muy
prometedores (Schenk y cols., 1999), los ensayos clínicos en
humanos han tenido que enfrentar problemas graves (encefali-
134
J ROMERO, RM TOLÓN Y C BENITO
tis) que han obligado a su suspensión, aunque con resultados
preliminares muy esperanzadores (Hock y cols., 2003; Nicoll y
cols., 2003).
En línea con esta vía de trabajo, Erhart y cols. (2005) han
demostrado que la activación de receptores CB2 potencia la
capacidad de las células de microglía para fagocitar el péptido
A in vitro. Este efecto, al parecer, es ejercido a través de la
inhibición de la expresión del receptor CD40. Datos obtenidos
en nuestro laboratorio (Núñez y cols., enviado) vienen a corro-
borar este efecto estimulante de los agonistas CB2 sobre la ac-
tividad fagocítica macrofágica/microglial. La importancia de
estas observaciones se acrecienta si tenemos en cuenta el ca-
rácter inducible de este tipo de receptor cannabinoide y la au-
sencia de efectos psicoactivos que se derivan de su activación.
7.4. Datos experimentales acerca del interés terapéutico de los
cannabinoides en la EA
Como se ha mencionado antes, tanto cannabinoides exó-
genos como endógenos poseen propiedades neuroprotectoras
en diferentes modelos de daño neuronal. Estudios in vivo e in
vitro han venido a confirmar esta observación (Fernandez-Ruiz
y cols., 2005).
Milton (2002) comprobó que la anandamida ejercía un
potente efecto protector frente a la toxicidad inducida por A
en una línea neuronal humana y que dicho efecto era mediado
por el receptor CB1 a través de la ruta de las MAP-quinasas.
En fechas más recientes se ha comprobado que no sólo la acti-
vación del receptor CB1 puede tener efectos beneficiosos in vi-
tro. Así, los receptores CB2 microgliales parecen ser importan-
tes moduladores de la reacción de estas células frente al A .
Datos obtenidos por Ramírez y cols. (2005) demostraron que
agonistas del tipo CB1 y también CB2, actuando exclusivamen-
te sobre células de microglía, eran capaces de prevenir el daño
neuronal así como la secreción de citoquinas inflamatorias tras
exposición a A .
Además de estos efectos mediados por los receptores CB1
y CB2, existen datos acerca de otros efectos de los cannabinoides
no mediados por ninguno de estos receptores. Así, el grupo de
Iuvone y cols ha centrado sus trabajos en los efectos del
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ALZHEIMER
135
cannabidiol sobre la toxicidad inducida por A . De ellos se puede
concluir que el cannabidiol ejerce un efecto neuroprotector frente
a la exposición a A mediante mecanismos celulares que
implican a las vías de la p38MAPK, NF-kB y Wnt/ -catenina
(Esposito y cols., 2006a, b y c).
Por otro lado, diversos grupos han estudiado el posible
efecto beneficioso de los cannabinoides en ratones tras la ad-
ministración exógena de A . Mazzola y cols. (2003) exploraron
el efecto del antagonista SR1 sobre la memoria. Dado que se
sabe que los cannabinoides alteran los procesos de memoria al
activar los receptores CB1 (abundantes en el hipocampo), es-
tos autores hipotetizaron que su bloqueo farmacológico debe-
ría inducir una mejoría. Así, comprobaron que el tratamiento
con SR1 efectivamente inducía una mejora en la amnesia pre-
sentada por ratones a los que se había administrado i.c.v. dos
formas patogénicas de A (1-42 y 25-35). A diferencia de estos
datos, Ramírez y cols. (2005) observaron que el agonista
WIN55,212-2 era capaz de prevenir las alteraciones cognitivas
inducidas por A 25-35 administrado a ratas i.c.v. Según estos
autores, la neuroprotección inducida por este agonista canna-
binoide explicaría este efecto, al preservar el número de neu-
ronas, tal y como indicaba la cuantificación de marcadores es-
pecíficos tales como la calbindina y la tubulina y, al mismo
tiempo, disminuir la activación patológica de la microglía.
El trabajo realizado por Van der Stelt y cols. (2005) ha
aportado datos interesantes acerca del potencial terapéutico
del sistema endocannabinoide en la EA. Utilizando un modelo
de administración de A en la corteza de ratas y ratones, estos
autores comprobaron que inducía un notable incremento en la
producción de endocannabinoides y, específicamente, de 2-AG.
Esta observación se corresponde con lo observado en otros
modelos experimentales de daño cerebral. Más relevante aún,
este trabajo sugiere que el incremento temprano (pero no el
tardío) del tono endocannabinoide (mediante la administración
de agentes que inhiben la recaptación de los endocannabinoi-
des, tales como el VDM-11, previene la pérdida neuronal y la
respuesta inflamatoria inducidas por la administración del A .
Este efecto beneficioso se veía además acompañado por una
significativa mejora de la memoria de los animales expuestos
al péptido. Por último, estos autores encontraron que la densi-
dad de receptores CB1 no se veía modificada por el proceso
136
J ROMERO, RM TOLÓN Y C BENITO
patológico (algo paradójico considerando la pérdida neuronal
asociada al mismo) mientras que la expresión de CB2 aumen-
taba notablemente. Esta observación concuerda con lo descrito
en otros modelos patológicos y apuntala el concepto de la ex-
presión inducible del receptor CB2, frente a un patrón de ex-
presión constitutiva aplicable al CB1 (Maresz y cols., 2005;
Benito y cols., 2008).
Por último, el análisis postmortem de muestras de tejido
cerebral humano ha aportado datos que sugieren un posible
papel del sistema cannabinoide en la etiología de la EA. De
forma resumida, podemos realizar varias afirmaciones (revisa-
do en Benito y cols., 2008): i) el depósito de A en el parén-
quima cerebral humano se ve acompañado de cambios pro-
fundos en el patrón de expresión del receptor CB2 y de la
enzima FAAH; ii) la expresión de receptores CB1 disminuye en
ciertas regiones cerebrales de los pacientes con EA, tales como
el hipocampo y los ganglios basales, pero no en otras regiones
también relevantes para esta enfermedad, como es la corteza
frontal; iii) la sobreexpresión de los receptores CB2 y la enzima
FAAH en células de la glía asociadas a las placas neuríticas su-
giere su posible participación en la modulación de la actividad
de las mismas, tanto de células de microglía (en las que se in-
duce la expresión de CB2) como en astrocitos (en los que se
sobreexpresa la enzima FAAH); iv) estos cambios en la expre-
sión de algunos elementos del sistema endocannabinoide se
observan también en regiones de inflamación procedentes de
pacientes de otras enfermedades neurodegenerativas, tales
como la encefalitis por SIDA o la esclerosis múltiple.
Los datos obtenidos a partir de muestras humanas sugie-
ren por tanto que los receptores CB2 y la enzima FAAH pudie-
ran constituir nuevas dianas terapéuticas (Pazos y cols., 2005).
La activación de los primeros podría tener propiedades antiin-
flamatorias, tal y como se ha discutido anteriormente, al tiem-
po que carecería de efectos psicoactivos. La modulación de la
actividad del enzima FAAH (específicamente su inhibición) po-
dría acarrear efectos beneficiosos a varios niveles ya que, al
mismo tiempo que se verían incrementados los niveles de al-
gunos endocannabinoides (con consecuencias neuroprotecto-
ras), se frenaría el aporte de ácido araquidónico en la zona
afectada por el proceso inflamatorio, ya que es éste uno de los
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... ALZHEIMER
137
metabolitos producto de la degradación de, por ejemplo, la
anandamida.
Agradecimientos
El trabajo de los autores es financiado por el Ministerio
de Ciencia e Innovación Tecnológica (SAF2007-61565),
CIBERNED (CB06/05/1109), y la Comunidad de Madrid (S-
SAL/0261/2006).
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Potencial de los cannabinoides
en el tratamiento
de la esclerosis múltiple
L. Mestre, F. Correa y C. Guaza
8
8.1. Introducción
A lo largo de la historia y de la geografía (India, Europa,
África o América), se encuentran evidencias del consumo de
marihuana con fines terapéuticos muy diversos como, calman-
te del dolor, de las convulsiones infantiles, migrañas, histeria,
artritis, neuralgia, ciática o tétanos; también como febrífugo,
para aumentar el apetito, como tónico general para aliviar la
fatiga, diurético, para disminuir la hinchazón de testículos o
incluso como afrodisíaco (Ramos y cols., 2002). Sin embargo,
junto a esta finalidad terapéutica, el consumo de marihuana ha
ido en paralelo con un objetivo recreativo debido a sus efectos
psicotrópicos y que condujeron a la prohibición de su consumo
en Estados Unidos en la década de los cincuenta.
Una concatenación de hechos críticos como el aislamiento del
componente psicoactivo de la marihuana, 9-Tetrahidrocannabinol,
( 9-THC) en 1964 (Gaoni and Mechoulam) junto con el descubri-
miento de, tanto receptores específicos para cannabinoides (Deva-
ne y cols., 1988) como ligandos endógenos, como anandamida
(Devane y cols.,1992) y 2-araquidonilglicerol (Mechoulam y cols.,
1995), han impulsado exponencialmente, en los últimos años, el
estudio de los cannabinoides como moléculas con fines terapéuti-
cos pasando de 2 trabajos sobre terapia con cannabinoides, pu-
blicados en revistas científicas, en la década de los 60 a 1023 pu-
blicaciones en los últimos seis años.
En situaciones de neuroinflamación en el SNC los canna-
binoides pueden afectar la patogénesis de enfermedades con
un componente inmunológico como la esclerosis múltiple, así
como de otras patologías neurodegenerativas como la enfer-
142
L MESTRE, F CORREA Y C GUAZA
medad de Alzheimer. Estas acciones beneficiosas de los can-
nabinoides se han tratado de explicar en base a sus propieda-
des antiinflamatorias y neuroprotectoras. Por ello, determinar
las dianas celulares, los modos de acción y los mecanismos de
señalización del sistema cannabinoide es crucial para entender
la fisiología y farmacología de estas moléculas y poder desarro-
llar nuevas estrategias terapéuticas.
Este capítulo está dirigido a presentar los últimos avan-
ces sobre la utilidad terapéutica de los cannabinoides en la es-
clerosis múltiple.
8.2. Cannabinoides y esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad crónica in-
flamatoria desmielinizante más común del sistema nervioso
central y la principal causa de discapacidad neurológica en
adultos jóvenes. Este hecho implica una substancial pérdida de
calidad de vida de estos pacientes durante gran parte de su vi-
da, así como un importante desgaste social debido, no sólo a
la incapacidad de estas personas a contribuir al desarrollo de
la sociedad, sino a la necesidad permanente de ayuda por par-
te de la misma.
A pesar de los avances en el conocimiento de la EM, su
etiología continúa siendo desconocida hasta la fecha, lo que
implica que las terapias actuales se centran en aspectos palia-
tivos más que curativos y se basan principalmente en la regu-
lación de la respuesta inmune mediante la administración de
inmunomoduladores como IFN- o acetato de glatiramer. Sin
embargo, el hecho de que su eficacia en tratamientos a largo
plazo sea cuestionada al observarse que los pacientes generan
anticuerpos frente a estas moléculas (Dubois y cols., 2003), ha
conducido al desarrollo de estrategias terapéuticas más espe-
cíficas que incluyen tanto la prevención de la circulación y
transmigración de las células T a través de la barrera hema-
toencefálica, como terapias que afectan a otros tipos celulares
como células B o células NK (Linker y cols., 2008). Una de las
terapias en desarrollo implicaría el uso de cannabinoides, co-
mo una nueva aproximación terapéutica en el tratamiento de
enfermedades crónicas inflamatorias entre las que se incluye
la EM. Este tema ha suscitado gran interés como se recoge del
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE 143
número de revisiones sobre el mismo publicadas en la última
década (Pertwee, 2002; Docagne y cols., 2008: Baker y Pryce,
2008). En particular, en el año 2003 se publicaron los resulta-
dos del primer estudio a gran escala con pacientes de EM en el
que se analizaron los efectos terapéuticos de los cannabinoi-
des, concretamente la administración de THC durante quince
días. Este estudio, denominado CAMS (del inglés “Cannabi-
noids in Multiple Sclerosis Study”), reveló que a pesar de no
observarse una variación significativa de la gravedad de los sín-
tomas, el efecto de los cannabinoides podría resultar terapéu-
ticamente relevante en términos de nocicepción y de facilita-
ción del inicio del caminar (Zajicek y cols., 2003). Asimismo, la
prolongación del experimento durante 12 meses sí mostró
cambios en la sintomatología motora. Hay que resaltar sin
embargo que uno de los principales inconvenientes planteados
en este estudio hace referencia a la necesidad de realizar una
evaluación de la relación riesgos/beneficios de esta terapia, ya
que el uso prolongado de THC podría repercutir negativamente
sobre la función cognitiva del paciente (Iversen 2005). Otro en-
sayo clínico realizado durante seis semanas en el que se admi-
nistró Sativex (THC:CBD) permitió valorar una cierta mejoría de
la espasticidad de los pacientes de EM que habían recibido el
cannabinoide (Collin y cols., 2007). Por otro lado, son varios
los ensayos clínicos realizados en pacientes de EM en los que
se analiza el efecto analgésico de los cannabinoides con resul-
tados poco concluyentes ya que en alguno de los casos se ob-
servó un claro efecto placebo (Hosking y Zajicek, 2008). Sin
embargo, las variaciones en diferentes elementos del sistema
cannabinoide endógeno que se han observado en estudios
postmortem de pacientes con EM y en particular asociados a
los diferentes tipos de placas son indicativas de la importancia
de este sistema modulador en dicha enfermedad (Benito y
cols., 2007).
Estudios en modelos animales de EM, como la encefalo-
mielitis alérgica experimental (EAE) o la enfermedad desmieli-
nizante inducida por la infección con el virus de Theiler (TMEV-
IDD), han mostrado una significativa mejoría de la función mo-
tora y espasticidad tras la administración de agonistas canna-
binoides (Baker y cols., 2000; Arevalo-Martín y cols, Croxford y
Miller, 2003), así como tras el tratamiento con endocannabi-
noides o compuestos que aumentan el tono endógeno (Mestre
144
L MESTRE, F CORREA Y C GUAZA
y cols., 2005; Ortega-Gutiérrez, 2005; Cabranes y cols., 2005).
Los mecanismos de acción por los que los cannabinoides afec-
tan la sintomatología en modelos animales o en la propia EM
no están totalmente esclarecidos debido a la gran variedad de
dianas celulares susceptibles de ser reguladas por estos com-
puestos, por lo que continúan hoy siendo motivo de debate y
estudio. Por ejemplo, que los cannabinoides disminuyen la es-
pasticidad en animales con EAE se conoce desde el año 2000,
sin embargo ha habido que esperar hasta el 2007 para cono-
cer que este efecto está mediado por receptores CB1 y se des-
carta la participación de los receptores CB2 (Pryce y Baker,
2007). Sin embargo, ratones deficientes para el receptor CB2
presentan un mayor grado de severidad no sólo motora, sino a
nivel de inflamación y daño axonal (Marez y cols., 2007; Pala-
zuelos y cols., 2008). En la actualidad existen diversas líneas
de investigación complementarias cuyo objetivo es investigar
las bases celulares y moleculares de los efectos terapéuticos
de los cannabinoides en la EM centrándose en su papel anti-
inflamatorio y neuroprotector.
8.2.1. Papel anti-inflamatorio del sistema cannabinoide
Ya en 1989 Lyman apuntó que la reducción de la sinto-
matología clínica observada en animales con EAE tratados con
9
-THC se debía a la acción inmunorreguladora de este com-
puesto (Lyman y cols., 1989). Son muchos los estudios que en
años posteriores han demostrado que los cannabinoides pue-
den inducir la inhibición de moléculas estimuladoras y la pro-
ducción de citoquinas implicadas en la presentación antigéni-
ca, inhibición de la autoinmunidad mediada por células Th1,
inhibición de citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-2, IL-
12, TNF- , o IFN , aumento de citoquinas anti-inflamatorias
como el antagonista del receptor de IL-1, IL1Ra, IL-4 e IL-10,
así como control de la apoptosis de células autorreactivas (Mo-
lina-Holgado y cols., 2002; Klein 2005, Maresz y cols. 2007).
En el modelo de Theiler es probable que el sistema cannabi-
noide pueda afectar los mecanismos de inmunidad innata y
adquirida frente al virus con una participación clave de la mi-
croglía como célula presentadora de antígenos en el cerebro.
Un hecho significativo a este respecto es la inhibición por
anandamida de la producción de citoquinas de la familia de la
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE 145
IL-12 en células microgliales (Correa y cols., 2005, 2008). Este
grupo de citoquinas heterodiméricas (IL-12, IL-23, IL-27) jue-
gan un papel clave en el desarrollo y establecimiento de res-
puestas de inmunidad adquirida y alteraciones en su produc-
ción se relacionan con procesos de autoinmunidad e inflama-
ción crónica como es el caso de la EM.
Estudios encaminados a valorar los efectos de un aumen-
to en el tono endocannabinoide refuerzan la importancia de la
anandamida como regulador endógeno de las respuestas in-
munoinflamatorias ya que un estudio publicado recientemente
muestra que los niveles de anandamida en el parénquima ce-
rebral de pacientes con EM en una fase activa es cuatro veces
superior a los registrados en individuos sanos (Eljaschewitsch y
cols., 2006), sin embargo, no se registraban cambios significa-
tivos en los niveles de 2-AG. Consistente con estos hallazgos se
ha descrito un incremento de los niveles de anandamida, no
así de 2-AG, en líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM
(Centonze y cols., 2007), lo cual sugiere una cierta especifici-
dad de función de los distintos componentes del sistema en-
docannabinoide. En este mismo trabajo se mostraba que los
niveles de anandamida estaban aumentados en el cerebro de
ratones con EAE mientras que los niveles de 2-AG no sufrían
cambios significativos. Sin embargo, cabe destacar, que los
resultados obtenidos de las medidas de los niveles endógenos
pueden ser diferentes dependiendo del modelo animal em-
pleado y sobre todo del tiempo y grado de evolución de la en-
fermedad. Recientemente, se ha publicado en el modelo de
Theiler que sesenta días después de la inoculación intracere-
bral de este virus los animales no presentaban modificaciones
significativas en los niveles de anandamida y sin embargo si se
observaba un incremento significativo tanto de 2-AG como de
palmitoiletanolamida (PEA) (Loría y cols. 2008).
En otros estudios las modificaciones en los niveles de
endocannabinoides en ratones con signos de espasticidad en
un modelo crónico de EAE sugiere la implicación del sistema
cannabinoide endógeno en la sintomatología motora asociada
a la EM (Baker y Pryce 2001). Asimismo, la administración de
los inhibidores de la recaptura de anandamida (OMDM1 y
OMDM2) en este mismo modelo (de Lago y cols., 2004; Ligresti
y cols., 2006) parece indicar un posible efecto protector endó-
geno del sistema endocannabinoide.
146
L MESTRE, F CORREA Y C GUAZA
Un aspecto importante a tener en cuenta es el papel que
podría jugar el sistema cannabinoide en la permeabilidad de la
barrera hematoencefálica y en la producción de moléculas de
adhesión celular por el endotelio cerebral que tiene un especial
interés en el caso de la EM. Hay algunos estudios tanto in vivo
como in vitro que parecen sugerir que los cannabinoides podrían
ejercer un efecto inhibitorio sobre el paso de linfocitos a través
de la barrera hematoencefálica. Trabajos propios de nuestro
grupo ya mencionados anteriormente indican que el tratamien-
to de ratones TMEV-IDD con agonistas cannabinoides reduce el
número de linfocitos CD4+ infiltrados en la médula espinal.
También, métodos indirectos de modificación del sistema can-
nabinoide endógeno, mediante la administración del inhibidor
de la recaptura de anandamida UCM 707, en ratones TMEV-
IDD muestra una disminución de la presencia de infiltrados ce-
lulares en la médula espinal. In vitro, se han descrito evidencias
acerca de un efecto inhibitorio del agonista selectivo del recep-
tor CB2 (JWH-015) sobre la migración de células T inducida
por la quimioquina CXCL-2 a través de una monocapa de célu-
las endoteliales (HUVEC) (Ghost y cols., 2006). También, se ha
observado en líneas celulares de astrocitos un efecto inhibito-
rio de WIN 55,212-2 sobre la expresión de las moléculas de
adhesión ICAM-1 y VCAM-1, así como del proceso de transmi-
gración de neutrófilos a través de células ECV304 en condicio-
nes de inflamación (Curran y cols., 2005; Nilsson y cols.,
2006). Los mecanismos que subyacen a estos efectos son des-
conocidos pero podrían sugerir una acción de los cannabinoi-
des tanto a nivel de los propios leucocitos como sobre molécu-
las implicadas en el proceso de transmigración como podrían
ser las quimioquinas o las moléculas de adhesión.
8.2.2. Papel neuroprotector del sistema cannabinoide
La sintomatología clínica de la EM se fundamenta en dos
procesos íntimamente relacionados como son la inflamación y
el daño axonal. Son fenómenos bidireccionales debido a que,
aunque es conocido que la producción de citoquinas pro-
inflamatorias desencadena en último término la desmieliniza-
ción del axón y por tanto degeneración axonal, también se ha
descrito la presencia de axones dañados previamente a la fase
desmielinizante en la patología de EM. Esta controversia en re-
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE 147
lación a qué proceso es el desencadenante también puede ser
aplicada a los mecanismos por los que los cannabinoides ejer-
cen sus efectos terapéuticos en la EM. En los últimos años se ha
demostrado que la neurodegeneración en la EM progresiva es la
principal causa de la discapacidad de esta patología (Compston y
Coles, 2002; Bjartmar y Trapp 2003) y son varias las líneas de in-
vestigación centradas en el papel neuroprotector de los cannabi-
noides en EM que incluso podría preceder a sus efectos anti-
inflamatorios (Croxford y cols., 2008). De hecho, ya en 2003 el
grupo del Dr. Baker observó un incremento de la pérdida axonal
en ratones deficientes para el receptor CB1 y más recientemente
se han descrito datos en la misma línea en ratones deficientes
para el receptor CB2. En el modelo de Theiler se ha descrito una
disminución del daño axonal en animales que fueron tratados con
un agonista de los receptores CB1 y CB2 (HU-210). Además in vi-
tro se observó una disminución de la muerte neuronal inducida
por AMPA tras el tratamiento con este compuesto (Docagne y
cols., 2007). En la misma línea el grupo de Ulrich mostró en
2006 en cultivos organotípicos hipocampales un papel neuropro-
tector de la anandamida al inhibir la muerte neuronal inducida
por NMDA, pero especialmente en situaciones de inflamación.
Por otra parte, los efectos de los cannabinoides sobre los proce-
sos de preservación de la supervivencia de las células producto-
ras de la mielina (Molina-Holgado y cols., 2002) y los procesos
que favorecen la remielinización (Arevalo-Martín y cols., 2003;
2007) pueden subyacer a la disminución del daño axonal obser-
vado en modelos animales de EM.
8.3. Conclusión general
El análisis de los resultados obtenidos en la última década
procedentes sobre todo de la investigación básica en el tema ha
permitido establecer que son múltiples los mecanismos de ac-
tuación de los cannabinoides y en diferentes dianas celulares los
que podrían sustentar las acciones beneficiosas del SEC en las
patologías del SNC con inflamación crónica y en particular en la
EM. Por un lado podemos considerar desde el punto de vista clí-
nico los aspectos paliativos de mejora de la sintomatología que
englobarían en parte acciones relacionadas con espasticidad
muscular y dolor, también tendríamos que considerar los aspec-
148
L MESTRE, F CORREA Y C GUAZA
tos relacionados con la reparación y recuperación funcional que
estarían relacionados con la participación del sistema cannabi-
noide en la regulación del proceso inmunoinflamatorio, y en los
mecanismos de neuroprotección y de remielinización, siendo es-
tos datos mayormente procedentes de estudios con modelos
animales. Se necesitará la convergencia de una investigación mul-
tidisciplinar para comprender la función fisiológica y fisio-
patológica de este sistema de señalización lipídica y establecer si
los cannabinoides constituyen una nueva herramienta terapeútica
con ventajas sobre otros fármacos para el tratamiento de la es-
clerosis múltiple.
Agradecimientos
Se agradece la financiación recibida por el MEC, actual
Ministerio de Innovación y Ciencia (SAF2006/60038), de la
CAM (S2006/SAL0261) y de RETICS (Red Española de Escle-
rosis Múltiple; REEM).
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Potencial de los cannabinoides
en el tratamiento
de la lesión medular
D. García-Ovejero, E. Molina-Holgado y A. Arévalo-Martín
9
9.1. Introducción
Durante las últimas décadas, desde el descubrimiento de la
estructura química del -9- tetrahidrocannabinol (THC) y de varios
de los componentes del sistema cannabinoide endógeno, que
incluye receptores específicos y ligandos o endocannabinoides, ha
habido un interés creciente por conocer las dianas celulares y los
mecanismos moleculares de acción de los fitocannabinoides
obtenidos a partir de la Cannabis sativa, de sus derivados
sintéticos o de los endocannabinoides, con el fin de aprovechar
sus potencial terapéutico. En efecto, desde hace años la literatura
médica ha recogido informes de pacientes afectados de diversas
patologías que aseguraban obtener beneficios substanciales del
consumo de Cannabis inhalado (cigarrillos de marihuana) y
aunque estas observaciones se han considerado anecdóticas, los
usuarios reseñaban importantes mejoras, que según la patología
incluía dolor, espasticidad, temblor, nauseas o apetito (Consroe y
cols., 1997).
Recientemente, se ha autorizado en varios países de
nuestro entorno la prescripción de fármacos que contienen
fitocannabinoides o cannabinoides sintéticos como el Sativex, el
Marinol y el Cesamet. Estos fármacos presentan propiedades
analgésicas, estimulantes del apetito o inhibitorias de la nausea y
el vómito. Utilizando alguno de ellos, se están llevando a cabo
estudios en el ámbito académico y ensayos clínicos multi-
céntricos dirigidos a evaluar el potencial terapéutico de los
cannabinoides en patologías motoras (enfermedad de Parkinson
y corea de Huntington), en dolor neuropático, en alteraciones del
apetito (efectos orexigénicos y anorexigénicos), en glaucoma y en
154
D GARCÍA-OVEJERO, E MOLINA-HOLGADO Y A ARÉVALO-MARTÍN
enfermedades inflamatorias crónicas (esclerosis múltiple y artritis
reumatoide).
Quizás una de las aplicaciones terapéuticas más
prometedoras de los cannabinoides como medicamentos es su
utilización en la esclerosis múltiple, como se discute en otro
capítulo de este mismo libro. En esta línea, se están empezando
a publicar los resultados de los primeros ensayos clínicos
utilizando diversos preparados que contienen cannabinoides, de
los que deducimos que estos compuestos demuestran ciertos
efectos beneficiosos en el dolor neuropático, en la espasticidad,
en la ataxia, en la rigidez, en el temblor, y en el control de la
vejiga (Zajicek y cols., 2003, 2005; Rog y cols., 2005; Wade y
cols., 2006; Wissel y cols., 2006).
Los síntomas que se acaban de mencionar tienen una
elevada prevalencia en pacientes que han sufrido lesiones de la
médula espinal ya sean de origen traumático o consecuencia de
una patología médica y contribuyen de forma significativa a la
perdida de calidad de vida de estas personas. La incidencia de
lesión medular en España es de 25-30 casos nuevos al año por
cada millón de habitantes, es decir, que se dan unos 1.000
nuevos casos cada año. La mayoría de estas lesiones son
consecuencia de accidentes con vehículos a motor, deportes o
simples caídas en el hogar que fracturan o dislocan la columna
vertebral lo que resulta en una compresión, contusión o
hiperextensión de la médula espinal. Como las lesiones medulares
afectan en buena medida a gente joven, el coste tanto social como
económico es muy elevado y no existen tratamientos aceptados
de forma general que mejoren esta patología. Por lo tanto, y a la
vista de los datos epidemiológicos, el desarrollo de estrategias
terapéuticas que potencien la recuperación funcional tras una
lesión medular es uno de los objetivos pendientes en la práctica
clínica tanto por su repercusión más importante, que es la mejora
de la calidad de vida de los pacientes, como por el gasto
hospitalario que conlleva un paciente crónico que necesita de
atención especializada multidisciplinar.
Desde un punto de vista patológico (revisado en Dalton y
Dietrich, 2007), la extensión del daño inicial o primario que se
produce tras una lesión medular es considerablemente menor
que la que se observa tras varios días o semanas de producirse
el traumatismo. El daño primario es la destrucción del tejido
como resultado del traumatismo inicial que se circunscribe al
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... LA LESIÓN MEDULAR
155
sitio de impacto. La rotura de la membrana de neuronas y de
células endoteliales en la sustancia gris resulta en un núcleo
necrótico hemorrágico y en el daño de los axones más próximos
a la sustancia gris. La expansión de la zona de lesión se atribuye
a lo que se conoce como daño secundario y engloba la cascada
de eventos destructivos inducidos por la lesión primaria en las
horas y días siguientes al evento traumático. La extensión de la
hemorragia producida inicialmente junto con el edema resulta
en la aparición de fenómenos de isquemia y excitotoxicidad que
producirán una serie de alteraciones celulares entre las que
destacan la inflamación, la activación astrocitaria y la necrosis y
apoptosis de neuronas y oligodendrocitos que dañará aun más
los tractos axonales que quedaron indemnes así como a los
oligodendrocitos mielinizantes. Obviamente, considerando que el
tamaño final de la lesión se relaciona de forma inequívoca con la
pérdida de función neurológica parece razonable que estrategias
terapéuticas que limiten la zona de lesión disminuirán la pérdida
funcional. Los cannabinoides, ya sean sintéticos, naturales o
endógenos, se presentan por sus propiedades inmunomo-
duladoras, neuroprotectoras y sus efectos sobre poblaciones de
células madre/precursores neurales como potenciales agentes
terapéuticos en modelos experimentales de lesiones de la médula
espinal. Este capítulo repasará brevemente el estado actual del
conocimiento acerca del potencial terapéutico de los canna-
binoides en la lesión medular.
9.2. El sistema endocannabinoide en la médula espinal normal y
lesionada
Durante las últimas décadas se han acumulado numero-
sos indicios de la presencia del sistema endocannabinoide en
la médula espinal. Desde los primeros estudios en los que se
describía la acción de algunos componentes de la marihuana
(delta9-THC, cannabidiol) sobre los reflejos medulares en el
perro y el gato (Gough y Olley, 1977; Tramposch y cols., 1981;
Gilbert, 1981; Turkanis y Karler 1983, 1986) a la constatación
experimental de la acción anti-espástica del cannabis, previa-
mente conocida por pacientes y médicos (Petro y Ellenberger,
1981; Maurer y cols., 1990) o a las distintas demostraciones
de un componente espinal en la analgesia mediada por canna-
156
D GARCÍA-OVEJERO, E MOLINA-HOLGADO Y A ARÉVALO-MARTÍN
binoides (Lichtman y Martin 1991; Richardson y cols., 1998;
Hohmann y cols., 1998).
A medida que se han ido conociendo los distintos recepto-
res cannabinoides (CB1 y CB2), sus ligandos endógenos (anan-
damida y 2-araquidonilglicerol, mayoritariamente) y las enzimas
implicadas en la síntesis de los mismos, se ha intentado com-
prender cómo se estructura este sistema en la médula espinal de
manera normal y en situaciones de lesión.
Las primeras pruebas de la existencia de receptores para
cannabinoides en la médula se basan en la unión específica del
ligando radiactivo 3H-CP55,940, que presenta afinidades simi-
lares por CB1 y CB2. Este ligando se concentraba en las astas
dorsales y en el centro de la médula, en la lámina X. Además,
aunque con menor intensidad, se observaba marcaje específico
también en el asta posterior y en el núcleo intermedio-lateral, y
con señal más difusa, en otras localizaciones de la sustancia
gris. La unión de este ligando era similar en la rata y el huma-
no (Herkenham y cols., 1991; Glass y cols., 1997). Con la lle-
gada de nuevas herramientas experimentales, como la inmu-
nohistoquímica, se han confirmado estas observaciones y se ha
empezado a estudiar la expresión de cada receptor por sepa-
rado obteniendo, además, resolución a nivel celular. Utilizando
un anticuerpo dirigido contra la región N-terminal de CB1, se
ha descrito que la señal autorradiográfica se corresponde muy
bien con la presencia de receptores CB1, tanto en cuerpos ce-
lulares como en fibras nerviosas (Tsou y cols., 1998; Ong y
cols., 1999; Salio y cols., 2002a). Las células con expresión de
CB1 abarcan desde interneuronas de pequeño diámetro en el
asta dorsal (9-16 micras de diámetro), hasta neuronas de ta-
maño intermedio (40-60 m) en la sustancia gris intermedia o
grandes motoneuronas de las astas ventrales (60-100 m)
(Ong y cols., 1999). Las neuronas de las láminas I y II del asta
dorsal pertenecían a una población inhibitoria, con expresión
del aminoácido GABA y de la enzima óxido nítrico sintasa (Sa-
lio y cols., 2002a). En cuanto a su localización subcelular, las
imágenes de microscopía electrónica mostraban que el recep-
tor CB1 se encuentra en una localización postsináptica, en el
asta dorsal, tanto en somas celulares como en dendritas.
También se encuentra CB1 en axones de los nervios provenien-
tes de neuronas del ganglio, y en prolongaciones gliales de las
láminas I y II (Salio y cols., 2002a y b). Es interesante notar
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... LA LESIÓN MEDULAR
157
que, aunque no especificado en el texto, en alguno de estos
trabajos se adivinan células con expresión de CB1 en la sus-
tancia blanca, no distinguibles en los experimentos de autorra-
diografía anteriores, pero claramente dibujados en las imáge-
nes de inmunohistoquímica. Es cierto, por otra parte, que la
intensidad de marcaje es inferior a la descrita para la sustancia
gris (Ong y cols., 1999). En trabajos recientes de nuestro labo-
ratorio, hemos descrito que la expresión de CB1 en la sustan-
cia blanca de la médula espinal de la rata se encuentra mayori-
tariamente en oligodendrocitos (Fig. 9.1) (Garcia-Ovejero y
cols., 2008). Se ha descrito un patrón similar de marcaje (asta
dorsal, lámina X, núcleo intermedio-lateral, señal positiva pero
menos intensa en el resto de láminas) utilizando un anticuerpo
distinto, dirigido contra la región C-terminal del receptor. Este
anticuerpo parece reconocer una conformación específica del
receptor CB1 y ofrece un inmunomarcaje localizado, casi ex-
clusivamente, en prolongaciones neuronales. Con esta herra-
mienta, Farquhar-Smith y cols. (2000) muestran que en el asta
dorsal, en realidad existe una doble banda de expresión de
CB1 (láminas I y transición IIi/III). Además, determinan que,
aunque presente en las mismas láminas donde llegan las fibras
nociceptivas, el receptor CB1 no se encuentra dentro de ellas,
no comparte localización con los marcadores clásicos de estas
fibras, como son la sustancia P, el péptido derivado del gen de
la calcitonina o CGRP, la isolectina B4, el receptor vanilloide
VR1 o la subunidad beta de la toxina colérica. Por el contrario,
la mayoría de la expresión de CB1 se encuentra en interneuro-
nas espinales, identificadas con el marcador PKC gamma.
Después de una lesión medular traumática, la expresión
del receptor CB1 en la médula cambia tanto en el lugar del
impacto (epicentro) como en sus proximidades. En los prime-
ros momentos después de la lesión (1-3 días), aún se mantiene
la señal de CB1 en numerosas células cerca del epicentro, neu-
ronas y oligodendrocitos, aunque aparecen muchas de ellas
dañadas y rodeadas por células microgliales fagocíticas. Apa-
recen también en este momento pequeñas células CB1+ con
morfología poco ramificada y expresión del marcador de pre-
cursores gliales Olig 2. En un segundo momento, al cabo de
una semana de la lesión, se empieza a observar la inducción
de CB1 en astrocitos reactivos. Esta inducción se mantiene, al
menos, hasta los 28 días post-lesión (Garcia-Ovejero y cols.,
158
D GARCÍA-OVEJERO, E MOLINA-HOLGADO Y A ARÉVALO-MARTÍN
2008). Los astrocitos son células que cumplen numerosísimas
e importantes labores en el funcionamiento normal del sistema
nervioso (controlan la función vascular, son un importante so-
porte trófico, participan en la sinapsis...). Además, después de
una lesión, son los encargados de aislar el tejido lesionado,
deben recuperar la impermeabilidad del sistema nervioso da-
ñado y suponen un importante foco de factores de crecimiento
y supervivencia para el resto de células y para sí mismos. La
expresión del receptor CB1 en estas células, al igual que en las
células encargadas de aislar los nervios mediante la vaina de
mielina (los oligodendrocitos) o en las células encargadas de
propagar los impulsos nerviosos (neuronas), podría indicarnos
la función de este receptor, aún desconocida, en la médula
normal y lesionada.
Figura 9.1.: El receptor CB1 se expresa en oligodendrocitos de la mé-
dula espinal. Las flechas blancas señalan células con expresión tanto
de CB1 como del marcador oligodendrocitario APC. La flecha negra
indica una célula con marcaje CB1 y ausencia del marcador APC.
La presencia del receptor CB2 dentro del sistema nervio-
so es aún un asunto controvertido. En la médula espinal este
gen se encuentra expresado en muy baja cantidad (Zhang y
cols., 2003; Shoemaker y cols., 2007; Romero-Sandoval y cols.,
2008; Garcia-Ovejero y cols., 2008). Sin embargo, después de
una lesión del nervio periférico, así como después de una le-
sión medular traumática en la rata, aumenta enormemente la
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... LA LESIÓN MEDULAR
159
expresión de CB2. Tras la lesión del nervio, se observa un in-
cremento de CB2 que unos trabajos localizan en la microglía
(Romero-Sandoval y cols., 2008), mientras que otros proponen
una localización neuronal, en terminales sensoriales del asta
dorsal, marcados con GAP-43 y galanina (Wotherspoon y cols.,
2005). La sobreexpresión de CB2 en macrófagos o microglía
coincide con lo descrito para otras patologías de la médula es-
pinal, como la esclerosis lateral amiotrófica, donde la expre-
sión de CB2 acompaña a la progresión de la enfermedad
(Yiangou y cols., 2006; Shoemaker y cols., 2007). Después de
la lesión medular traumática se observa expresión de CB2 en
infiltrados inmunitarios y macrófagos durante los primeros días
post-lesión, y una fuerte inducción de CB2 en astrocitos reacti-
vos a partir de 7 días, manteniéndose durante más de un mes.
En este momento tardío post-lesión, se encuentra expresión de
CB2 también en macrófagos perilesionales y en infiltrados in-
munitarios (Garcia-Ovejero y cols., 2008). Por tanto, CB2 po-
dría estar implicado en la iniciación, modulacion o manteni-
miento de la respuesta inflamatoria que se produce en las
lesiones medulares, así como en la función astrocitaria.
Se conoce que los cannabinoides son moléculas lábiles,
que se sintetizan “bajo demanda” y actúan cerca de su lugar
de producción. Por este motivo, se puede considerar que la
existencia de receptores cannabinoides en la médula espinal
implica la presencia cercana de sus ligandos. En efecto, hay
una producción normal de anandamida y 2-AG en la médula no
lesionada (Mestre y cols., 2005; Petrosino y cols., 2007; Bils-
land y cols., 2006; Garcia-Ovejero y cols., 2008). Se ha pro-
puesto un papel para estos cannabinoides en la regulación de
los reflejos medulares y la modulación de las aferencias senso-
riales (Farquhar-Smith y cols., 2000; Clarke y cols., 2001; El
Manira y cols., 2008). Tras una constricción del nervio ciático,
se observa un aumento de anandamida en la médula, que
permanece al menos hasta una semana después de la lesión.
Por el contrario, el contenido medular de 2-AG no cambia a los
3 días pero disminuye a los 7 (Petrosino y cols., 2007). En la
lesión medular traumática, el patrón de cambios es algo distin-
to: se observa un incremento agudo de los niveles de ananda-
mida y su congénere palmitoiletanolamida (PEA), que vuelven
a los niveles normales antes de una semana post-lesión. Este
incremento agudo se podría deber tanto a una mayor actividad
160
D GARCÍA-OVEJERO, E MOLINA-HOLGADO Y A ARÉVALO-MARTÍN
biosintética como a una menor actividad degradativa, ya que
en paralelo se sobreexpresa una de las principales enzimas
formadoras de anandamida (la NAPE-PLD) y disminuye una
importante enzima degradativa (la FAAH) (Garcia-Ovejero y
cols., 2008). El 2-AG no cambia en los primeros días de la le-
sión, pero luego aumenta a partir de 7 días, manteniéndose
por encima de los niveles normales a 28 días. La acumulación
de 2-AG parece depender de un aumento en su síntesis, pues
se observa un incremento en la expresión de la enzima DAGL-
, que se localiza mayoritariamente en neuronas y en astroci-
tos (Garcia-Ovejero y cols., 2008).
Desconocemos aún la función de los endocannabinoides
en la progresión de la lesión medular o su función concreta
después de este tipo de lesión. En el siguiente apartado, des-
cribiremos con más detalle el potencial terapéutico de estas
moléculas en la lesión medular, así como los primeros datos
que hemos obtenido después de un tratamiento con endocan-
nabinoides en la rata.
9.3. Potencial terapéutico de los cannabinoides en la lesión medu-
lar
Como se ha explicado anteriormente, tras una lesión me-
dular traumática se producen una serie de alteraciones que
contribuyen a expandir el daño inicial. Al daño secundario con-
tribuyen, entre otros, fenómenos de isquemia, hipoxia, infla-
mación y excitotoxicidad, los cuales, finalmente, comprometen
la supervivencia de los diversos tipos celulares de la médula
espinal. Por tanto, cualquier intervención terapéutica dirigida a
frenar el daño secundario debe interferir con estos procesos.
Aunque, aún no se ha publicado ningún estudio científico en el
que se demuestre que los endocannabinoides frenan el daño
secundario en una lesión medular, sí se dispone de suficientes
evidencias de que estos compuestos son efectivos en inhibir
cada uno de los fenónemos patológicos citados. En este senti-
do, los cannabinoides podrían ser agentes terapéuticos en la
isquemia-hipoxia neonatal (Fernández-López y cols., 2006), cu-
yos efectos se encuentran descritos en el capítulo 4 del presen-
te libro.
POTENCIAL DE LOS CANNABINOIDES EN... LA LESIÓN MEDULAR
161
Respecto a los efectos inmunomoduladores de los can-
nabinoides, merece la pena mencionar que los cannabinoides
se han mostrados efectivos como agentes terapéuticos en va-
rios paradigmas experimentales de inflamación aguda y cróni-
ca tanto en el sistema nervioso central, la esclerosis múltiple
(Arévalo-Martín y cols., 2003), como en periferia, la artritis
reumatoide (Malfait y cols., 2002) o la diabetes autoinmune (Li
y cols., 2001). Por tanto, parece razonable considerar que es-
tos compuestos también podrían ejercer acciones inmunomo-
duladoras con resultados terapéuticos en la lesión medular
traumática. En relación al otro componente de la lesión secun-
daria, la excitotoxicidad, los cannabinoides potencian la super-
vivencia neuronal en modelos de excitotoxicidad (Molina-
Holgado y cols., 2005; Docagne y cols., 2007).
Entre los indicios más destacables de que los endocan-
nabinoides pueden ser agentes terapéuticos en la lesión medu-
lar se encuentran los efectos del 2-AG observados en una pato-
logía similar a la que nos ocupa: la lesión cerebral traumática.
En este modelo, el 2-AG reduce el volumen de una lesión cere-
bral traumática experimental en animales y mejora su recupe-
ración funcional (Panikashvili y cols., 2001). En las lesiones
traumáticas cerebrales, el edema es uno de los factores que
contribuyen a la expansión del daño por la isquemia e hipoxia
que produce y, en este estudio, el 2-AG se mostró efectivo en
reducir el volumen del edema y la muerte neuronal. Por tanto,
el 2-AG puede prevenir la aparición de isquemia e hipoxia al
disminuir la formación de edema cerebral. Además, en la le-
sión traumática cerebral, al igual que ocurre en la lesión medu-
lar, las citoquinas producidas por la respuesta inflamatoria que
acontece pueden potenciar la formación del edema al alterar la
permeabilidad de la barrera hematoencefálica. En este sentido,
el 2-AG reduce la producción de citoquinas proinflamatorias y
mantiene la integridad de la barrera hematoencefálica en el
modelo experimental de lesión cerebral traumática (Panikash-
vili y cols., 2005). En otros modelos experimentales que com-
parten mecanismos patogénicos con la lesión medular traumá-
tica, como la esclerosis múltiple, la potenciación de la
actividad del sistema endocannabinoide mejora notablemente
la función motora de animales de experimentación al disminuir
la inflamación y la excitotoxicidad (ver capítulo 8). Resultados
de nuestro laboratorio muestran que el tratamiento temprano
162
D GARCÍA-OVEJERO, E MOLINA-HOLGADO Y A ARÉVALO-MARTÍN
con 2-AG mejora la recuperación funcional de una lesión medu-
lar traumática experimental y que disminuye el volumen de le-
sión (Arévalo-Martin y cols., 2008). Por tanto, el sistema endo-
cannabinoide podría ser una herramienta terapéutica para
inhibir el daño secundario tras una lesión medular traumática.
El otro tipo de actuaciones terapéuticas que se pueden
ejercer en una lesión medular son las orientadas no a proteger el
tejido del daño secundario sino a promover la reparación tisular.
De las posibles estrategias reparadoras, una de las más factibles
puede ser la recuperación de la envuelta de mielina en los tractos
axonales preservados que no son funcionales por estar
desmielinizados tras una lesión medular. Este proceso podría
llevarse a cabo desde precursores de oligodendrocitos locales que
se diferencien hacia oligodendrocitos maduros y desde células
madre/precursores neurales que retomen el programa de
desarrollo pre y postnatal y se diferencien en precursores de
oligodendrocitos. Ambos tipos celulares expresan receptores
cannabinoides CB1 y CB2 (Molina-Holgado y cols., 2002; Aguado y
cols., 2005; Molina-Holgado y cols., 2007) y el sistema
endocannabinoide podría estar implicado en el programa de
desarrollo que va desde la especificación de la células
madre/precursores neurales a precursores de oligodendrocitos
(Arévalo-Martín y cols., 2007), a la supervivencia de estas células
en condiciones desfavorables (Molina-Holgado y cols., 2002) y a la
maduración de estas células hacia oligodendrocitos mielinizantes
(Gómez y cols., 2008). Además, el sistema endocannabinoide
potencia la proliferación de las células madre/precursores neurales
(Aguado y cols., 2005; Molina-Holgado y cols., 2007), lo que es
fundamental para amplificar el número de precursores de
oligodendrocitos que puedan responder a la lesión.
Por tanto, y a modo de resumen, la modulación del sistema
endocannabinoide se presenta como una potencial herramienta
terapéutica tanto para la inhibición del daño secundario como
para la reparación tisular en la lesión medular traumática.
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Potencial antiemético
de los cannabinoides
10
M. Duran y D. Capellà
10.1. Introducción
Las náuseas y los vómitos (NyV) son síntomas de diversas
enfermedades gastrointestinales, metabólicas y nerviosas, así co-
mo reacciones adversas de muchos fármacos. También son fre-
cuentes durante la primera mitad de la gestación, en caso de ma-
reo y tras una intervención quirúrgica. Cuando el riesgo es elevado,
por ejemplo en caso de quimioterapia antineoplásica (QT), puede
estar indicada la profilaxis con antieméticos (Hesketh, 2008).
De toda la información clínica disponible sobre el posible
uso terapéutico de los cannabinoides, la más contrastada es la
relativa a su eficacia en el tratamiento de las NyV secundarios a
la QT (Slatkin, 2007). De hecho tanto el 9-tetrahidrocannabinol
[THC o dronabinol (Marinol )] como su análogo estructural (nabi-
lona) tienen esta indicación aprobada en algunos países. La nabi-
lona (Cesamet , Nabilone ) se aprobó en España en junio de
2001 para el tratamiento de las NyV inducidos por la QT antineo-
plásica que no responden al tratamiento habitual. Se puede soli-
citar bajo el estatus administrativo de “medicación extranjera” a
través de los servicios de farmacia de los hospitales.
En este capítulo se revisa el mecanismo de acción anti-
emético de los cannabinoides, las pruebas clínicas disponibles
y su potencial terapéutico en esta indicación.
10.2. Fisiopatología de las náuseas y vómitos secundarios a la qui-
mioterapia
Tanto la náusea como el vómito se pueden desencadenar
por estímulos sobre el tubo digestivo, tronco cerebral o siste-
170
M DURAN Y D CAPELLÀ
ma nervioso central (SNC). Sin embargo se producen por me-
canismos distintos y se consideran dos entidades clínicas in-
dependientes (Hesketh, 2008).
El mecanismo fisiopatológico del vómito es mejor cono-
cido que el de la náusea que es un síntoma subjetivo de difícil
medición. El reflejo del vómito está regulado por dos centros
bulbares funcionalmente distintos: el centro del vómito, situa-
do en la formación reticular lateral, y la zona gatillo quimiorre-
ceptora, localizada en el área postrema del suelo del IV ventrí-
culo. El centro del vómito, que por sí mismo no es sensible a
los fármacos, integra los estímulos procedentes del tubo diges-
tivo, centros corticales, sistema vestibular laberíntico, núcleo
del tracto solitario y de la zona gatillo quimiorreceptora, y des-
encadena el reflejo del vómito. Diversas sustancias endógenas
(serotonina, dopamina, acetilcolina) y fármacos (opiáceos, cis-
platino) que acceden fácilmente al área postrema pueden acti-
var la zona gatillo quimiorreceptora (Hesketh, 2008).
10.3. Mecanismo de acción antiemético de los cannabinoides
El mecanismo antiemético exacto de los cannabinoides
se desconoce. Se han propuesto diversos mecanismos, algunos
por acción sobre los receptores cannabinoides y otros no. En
estudios de experimentación animal se ha visto que algunos
cannabinoides pueden inhibir el vómito mediante su unión a
los receptores CB1 del núcleo del tracto solitario (Van Sickle y
cols., 2001). Otros estudios muestran que los agonistas can-
nabinoides pueden inhibir la activación del receptor de seroto-
nina (5-HT3) en neuronas ganglionares de la rata (Fan, 1995).
Estos resultados sugieren que, aparte del mecanismo mediado
por los receptores, la inhibición de la transmisión serotoninér-
gica contribuiría al efecto antiemético de los cannabinoides. En
un estudio experimental en 13 voluntarios sanos a los cuales
se les administró jarabe de ipecacuana, el cannabis inhalado
con 8,4 y 16,9 mg de THC mostró un efecto antinauseoso im-
portante y un efecto antiemético moderado, ambos superiores
a placebo pero no a 8 mg de un antiemético inhibidor 5-HT3, el
ondansetrón (Soderpalm y cols., 2001). Más recientemente se
ha descrito que el sistema endocannabinoide inhibiría la eme-
sis de forma fisiológica mediante activación acoplada de recep-
POTENCIAL ANTIEMÉTICO DE LOS CANNABINOIDES
171
tores CB1 y CB2, localizados en la zona de emplazamiento de
la integración de los reflejos eméticos (núcleo del tracto solita-
rio, área postrema y núcleo motor dorsal del vago). Esta acti-
vación también se produciría en el caso de administración exó-
gena de cannabinoides (Van Sickle y cols., 2005).
Por otro lado, el cannabidiol (CBD), que tiene poca afini-
dad por los receptores cannabinoides, ha mostrado efecto an-
tinauseoso en modelos experimentales de náusea en animales
(Parker y cols., 2004; Parker y cols., 2003). Estos estudios su-
gieren que el efecto antinauseoso y antiemético del cannabis
estaría producido por mecanismos y cannabinoides de la plan-
ta diferentes y podría explicar porqué algunos pacientes refie-
ren que la combinación de cannabinoides naturales les reduce
mejor las náuseas que el dronabinol o la nabilona por vía oral
aunque no disponemos de estudios rigurosos que lo confirmen
(Musty y cols., 2001). En base a estos argumentos la investiga-
ción clínica actual tiende a basarse en extractos de cannabis
con un contenido conocido y estandarizado de principios acti-
vos que contienen tanto THC como CBD (Duran y cols., 2004;
Scrip 2003) así como en el desarrollo de nuevas vías de admi-
nistración como la sublingual, transdérmica, inhalada en aero-
sol o rectal para mejorar la baja biodisponibilidad de los can-
nabinoides comercializados que son de administración por vía
oral (nabilona y dronabinol) (Grotenhermen, 2003).
Sativex es el primer extracto de la planta Cannabis sativa
con un contenido estandarizado de principios activos que está
en fase de desarrollo clínico. Se administra en forma de spray
sublingual y contiene THC y CBD en proporciones 1:1 y 5% de
otros cannabinoides. Se ha evaluado como analgésico, anties-
pástico en el tratamiento sintomático de la esclerosis múltiple
y antiemético con resultados preliminares de eficacia y seguri-
dad positivos (Notcutt y cols., 2005; Rog y cols., 2005; Wade y
cols., 2003; Duran y cols., 2008) y está aprobado en Canadá
para el tratamiento del dolor neuropático en pacientes con es-
clerosis múltiple. Actualmente se puede obtener en España su
uso compasivo para las indicaciones evaluadas. Este compues-
to tiene ventajas farmacocinéticas respeto a los cannabinoides
de administración por vía oral que sufren un importante fenó-
meno de primer paso hepático y mayores posibilidades de in-
ducir efectos psicoactivos (por mayor formación del metabolito
11-OH-THC) (Abanades y cols., 2005).
172
M DURAN Y D CAPELLÀ
10.4. Eficacia antiemética de los cannabinoides
10.4.1. Náuseas y vómitos secundarios a quimioterapia antineoplásica
Las NyV son efectos indeseados frecuentes del tratamien-
to citostático. Se estima que un 75% de los pacientes sin tra-
tamiento antiemético presentan síntomas (Hesketh, 2008).
Ambos síntomas disminuyen la calidad de vida, pero es la náu-
sea el efecto indeseado que los pacientes oncológicos refieren
como más estresante. (Hesketh, 2008; Bloechl-Daum y cols.,
2006) Según el momento de aparición, las NyV inducidos por
la QT se clasifican en agudos (las primeras 24 h tras la admi-
nistración del tratamiento), tardíos (a partir de las 24 h) o an-
ticipatorios o condicionados (antes de la administración del
tratamiento) (Hesketh, 2008).
Las guías de tratamiento antiemético publicadas por la
Sociedad Americana de Oncología (ASCO) recomiendan triple
terapia con antagonistas del receptor 5-HT3, inhibidores de la
neurokinina-1 (NK1) y corticoides para prevenir las NyV agudos
en pacientes que reciben QT de alto riesgo emetógeno; corti-
coides más antagonistas 5-HT3 en las NyV agudos en pacientes
de riesgo moderado y no recomiendan tratamiento en los de
bajo riesgo. En las NyV tardíos se recomiendan metocloprami-
da o antagonistas 5-HT3 más corticoides y en las NyV anticipa-
torios terapia conductual y benzodiacepinas (Kris y cols.,
2006).
En ensayos clínicos en pacientes tratados con quimiote-
rapia de alto riesgo emetógeno, la triple terapia con inhibido-
res NK-1, antagonistas 5-HT3 y corticoides ha mostrado una
eficacia del 90% en el tratamiento de los vomitos agudos (Kris
y cols., 2006). No obstante la eficacia de estos tratamientos an-
tieméticos en la prevención de las nauseas y las NyV tardíos es
más limitada y sólo alrededor del 50% de los pacientes inclui-
dos en los ensayos clínicos experimentan una mejoría (Molas-
siotis y cols., 2008; Kris, 2003; Fabi y cols., 2003; Hickok y
cols., 2003). La información disponible sobre su efectividad,
auque es escasa, sugiere que la insatisfacción seria superior en
la práctica clínica habitual, sobre todo en mujeres jóvenes con
cáncer de mama que reciben quimioterapia moderadamente
emetógena (Slatkin, 2007; Molassiotis y cols., 2008). De hecho,
se conoce que este grupo de pacientes buscan alternativas te-
POTENCIAL ANTIEMÉTICO DE LOS CANNABINOIDES
173
rapéuticas como el cannabis para paliar sus síntomas (Duran y
cols., 2005).
La eficacia antiemética de los cannabinoides se basa en
los resultados de series de pacientes,( Musty y cols., 2001; Vi-
cinguerra y cols., 1988; Duran y cols., 2007) de dos pequeños
ensayos clínicos con marihuana fumada (Levitt y cols., 1984;
Chang y cols., 1979) y de una revisión de 30 ensayos clínicos
con nabilona y dronabinol (Tramèr y cols., 2001).
Series de pacientes
En la década de los ochenta se publicaron los resultados
de diversas series de pacientes oncológicos con NyV secunda-
rios a la QT antineoplásica tratados con marihuana fumada ce-
dida por el National Institute of Drug Abuse (NIDA) de Estados
Unidos. Un 70 a 90% de los pacientes refirieron mejoría con
marihuana fumada y THC por vía oral (Musty y cols., 2001).
No obstante, la mayoría prefirieron la marihuana al THC por
vía oral. En otra serie, Vicengueira y cols. encontraron que de
los 74 pacientes tratados, 18 (24%) abandonaron el tratamien-
to. De los 56 restantes un 60% encontraron que el tratamiento
era muy o moderadamente efectivo (Vicinguerra y cols., 1988).
Recientemente se han publicado los resultados de un es-
tudio cuyo promotor es el Departament de Salut de la Generalitat
de Catalunya. Se trata de un estudio descriptivo de seguimiento
de 33 pacientes oncológicos con NyV que recibieron uso com-
pasivo de Sativex añadido a su tratamiento antiemético habi-
tual. Una tercera parte de los pacientes con náuseas en el ciclo
de QT previo a la entrada del estudio no las tuvieron en los ci-
clos sucesivos de tratamiento y todos los pacientes que persis-
tieron con náuseas manifestaron una disminución de su dura-
ción e intensidad al final del tratamiento. Un 21,7% de los
pacientes no presentaron vómitos en los ciclos sucesivos de
tratamiento y al resto les disminuyó la duración y la intensidad
media de éstos al final del tratamiento. A pesar de que un 87%
de pacientes notificó algún efecto indeseado, éstos fueron le-
ves (sequedad de boca, somnolencia, mareo, alteración del
gusto) y bien tolerados (Duran y cols., 2007). En base a estos
resultados actualmente se puede solicitar en nuestro país el
uso compasivo de este fármaco para esta indicación.
174
M DURAN Y D CAPELLÀ
Ensayos Clínicos
También en la década de los ochenta se publicaron dos
ensayos clínicos con marihuana fumada (Levitt y cols., 1984;
Chang y cols., 1979). En uno de ellos (cruzado, a doble ciego y
controlado con placebo) la marihuana fumada administrada
cada 4 h durante las primeras 24 h posteriores a la QT mostró
una eficacia antiemética (medida según la preferencia de los
pacientes) superior a la de placebo y similar a la de THC admi-
nistrado por vía oral en 20 pacientes con náuseas y vómitos
secundarios al tratamiento citostático. Los efectos indeseados
fueron leves, aunque 7 pacientes presentaron alteraciones de
la percepción (Levitt y cols., 1984). En otro ensayo clínico cru-
zado doble ciego y comparado con placebo en 15 pacientes re-
sistentes a dronabinol, los cigarrillos de marihuana con un
contenido de 17,4 mg de THC inhalado cada 3 o 4 h durante
los tres días posteriores a la QT mostraron una eficacia anti-
emética (reducción de la frecuencia y la intensidad de las NyV
y del volumen del vómito) superior a la de placebo. En el grupo
que recibió tratamiento activo la eficacia se correlacionó con
los niveles plasmáticos de THC. Un 44% y un 6% de los pa-
cientes presentaron NyV cuando los niveles plasmáticos de
THC fueron de <5 ng/ml o >10 ng/ml respectivamente compa-
rado con un 72% en el grupo placebo. Los niveles plasmáticos
alcanzados por vía oral fueron más variables que los alcanza-
dos por vía inhalada. No obstante, la mayoría de pacientes in-
cluidos en el estudio eran jóvenes y con experiencia de uso
previo de cannabis (Chang y cols., 1979).
Estos estudios presentan algunas limitaciones metodoló-
gicas que dificultan sacar conclusiones. Sin embargo, los re-
sultados sugieren que la marihuana fumada produciría una
mejoría subjetiva superior a la de placebo y similar a la de THC
por vía oral.
Los resultados de un metanálisis de 30 ensayos clínicos
publicados durante la misma década en un total de 1.366 pa-
cientes muestran que en el subgrupo que recibió QT modera-
damente emetógena la nabilona y el dronabinol tienen una efi-
cacia superior a la de placebo y a la de otros antieméticos,
como la proclorperacina o la metoclopramida, sobre todo en el
control de la nauseas (Tramèr y cols., 2001).
POTENCIAL ANTIEMÉTICO DE LOS CANNABINOIDES
175
En la mayoría de los ensayos clínicos incluidos en la revi-
sión de Tramèr y cols. se registraron más efectos indeseados
en los pacientes que recibieron dronabinol o nabilona que en
los de los grupos control, siendo los más frecuentes somnolen-
cia, sequedad de boca, vértigo, alteraciones visuales y disforia.
A pesar de ello, en los ensayos clínicos cruzados los pacientes
manifestaron preferencia por los cannabinoides para ciclos
posteriores de quimioterapia. Los autores sugieren que deter-
minados efectos indeseados como la sedación y la euforia, po-
drían considerarse más bien como potencialmente beneficio-
sos en el contexto, habitualmente angustioso, del paciente
oncológico. Sin embargo, otros efectos indeseados más moles-
tos, como el vértigo, la disforia, la depresión, las alucinaciones,
la paranoia y la hipotensión, también fueron más frecuentes en
el grupo tratado con cannabinoides, aunque menos frecuentes
que los anteriormente comentados (Tramèr y cols., 2001).
Hasta hace poco no había estudios sobre la eficacia del
los cannabinoides añadidos al tratamiento antiemético de refe-
rencia actual. Recientemente se ha publicado un ensayo clínico
con 64 pacientes, en el cual el THC administrado por vía oral
mostró una eficacia superior a placebo y similar a ondansetron
en el control de las NyV agudos en pacientes que recibieron
quimioterapia moderada y altamente emetógena (Meiri y cols.,
2007). En otro ensayo clínico piloto realizado en nuestro país
con 16 pacientes, multicéntrico, con asignación aleatoria, de
grupos paralelos, doble ciego y controlado con placebo el Sati-
vex añadido al tratamiento de referencia para la prevención
de las NyV tardíos producidos por la QT moderadamente eme-
tógena mostró una eficacia superior al placebo. Un 71% (5/7)
de los pacientes en el grupo Sativex y un 22% (2/9) en el
grupo placebo presentaron una respuesta completa en el con-
trol de las NyV tardíos. El porcentaje de efectos adversos fue
superior en el grupo tratado con Sativex (88% vs 67%). Sin
embargo, éstos fueron leves y bien tolerados siendo los más
frecuentes (sequedad de boca, somnolencia, mareo y altera-
ción del gusto (Duran y cols., 2008).
10.4.2. Náuseas y Vómitos en pacientes con SIDA
Las NyV son efectos indeseados frecuentes del tratamien-
to antirretroviral en los pacientes con SIDA. Además estos pa-
176
M DURAN Y D CAPELLÀ
cientes pueden presentar infecciones gastrointestinales inter-
currentes en estadios avanzados de la enfermedad que tam-
bién se acompañan de NyV (Fellay y cols., 2001).
La segunda indicación aprobada del dronabinol es su uso
como estimulante del apetito en el síndrome caquéctico del
SIDA. En los ensayos clínicos en los cuales se ha evaluado la
eficacia de los cannabinoides como orexígenos, los pacientes
han referido a su vez un alivio de las náuseas (Beal y cols.,
1995). También se han publicado casos anecdóticos de pa-
cientes con SIDA en fase terminal que refieren mejoría de las
náuseas secundarias a infecciones gastrointestinales que no
respondían a otros antieméticos (Green y cols., 1989; Fynn y
cols., 1992). Por otro lado, en un estudio piloto abierto (no
controlado con placebo) con 27 pacientes con SIDA que recibí-
an tratamiento antirretroviral, las náuseas se redujeron a la mi-
tad en 23 de los 27 pacientes (IACM Bull 2000).
Desgraciadamente hay pocos estudios controlados que
hayan conseguido documentar de modo objetivo los beneficios
de los cannabinoides como antieméticos en los pacientes con
sida, aunque al parecer el uso de cannabis por vía inhalada es-
tá bastante extendido entre ellos (Iversen, 2001). De hecho los
pacientes con SIDA se podrían beneficiar de diversos efectos
farmacológicos de los cannabinoides como son el orexígeno,
analgésico, antiemético y sedante. Por otro lado, no queda cla-
ro si los efectos inmunosupresores del uso crónico de cannabi-
noides podrían limitar su uso en este grupo de pacientes. Sin
embargo, en un ensayo clínico comparado con placebo en el
cual se evaluó el efecto orexígeno de cannabis inhalado y dro-
nabinol en pacientes con SIDA tratados con inhibidores de la
proteasa, no se observó alteración de la carga viral en el grupo
tratado con cannabiniodes (Abrams y cols., 2003).
10.5. Conclusiones
Aunque se han logrado grandes avances en el tratamien-
to de las NyV del paciente oncológico con la introducción de
los antagonistas 5-HT3 y más recientemente los inhibidores de
NK-1, una proporción considerable de pacientes siguen presen-
tando síntomas, sobre todo náuseas, a pesar de estos trata-
mientos. La información disponible sobre su efectividad, aun-
POTENCIAL ANTIEMÉTICO DE LOS CANNABINOIDES
177
que es escasa, sugiere que la insatisfacción seria superior en la
práctica clínica habitual, sobre todo en mujeres jóvenes con
cáncer de mama que reciben quimioterapia moderadamente
emetógena. En esta población es conocido el no despreciable
fenómeno de automedicación con derivados del cannabis. No
obstante, la información sobre la eficacia de los cannabinoides
en esta indicación es de calidad limitada y se basa principal-
mente en un metaanálisis de 30 ensayos clínicos realizados
mayoritariamente en la década de los ochenta. Sin embargo,
existen razones para pensar que el potencial terapéutico de los
cannabinoides ha sido infravalorado. En primer lugar, han apa-
recido nuevos estudios en el control de las NyV tardíos donde
la administración de THC por vía oral ha mostrado una eficacia
superior a placebo y similar a ondansentron más dexametaso-
na. En segundo lugar, la mayoría de los estudios clínicos han
sido realizados únicamente con THC y nabilona y exclusiva-
mente por vía oral, lo que conlleva al menos tres desventajas;
errática biodisponibilidad intra e inter-individual; un importan-
te fenómeno de primer paso hepático (gran parte del THC se
degrada previo paso a la circulación general); y mayores posi-
bilidades de inducir efectos psicoactivos (por mayor formación
del metabolito 11-OH-THC). En tercer lugar, el cannabidiol
(CBD), ha mostrado eficacia antinauseosa en modelos experi-
mentales de náusea en animales y la administración simultá-
nea de THC y CBD añadida al tratamiento antiemético habitual
ha mostrado resultados preliminares positivos y ha sido bien
tolerado en un ensayo clínico piloto reciente con 16 pacientes.
Estos resultados junto a los de un estudio prospectivo de pa-
cientes que han recibido uso compasivo de THC y CBD añadido
al antiemetico habitual sugieren que los cannabinoides mejo-
ran las NyV y pueden ofrecer algún beneficio sobre todo como
antinauseosos, en pacientes oncológicos. Los efectos indesea-
dos, sobre todo de los cannabinoides por vía oral, podrían li-
mitar su uso pero en el contexto del paciente oncológico se
debe valorar la relación beneficio riesgo de una manera indivi-
dualizada y relativizar algunos de los efectos adversos como la
sedación y la somnolencia.
Son necesarios estudios con mayor numero de pacientes
que confirmen los resultados preliminares citados anterior-
mente, así como establecer qué dosis, vías de administración y
características galénicas de los diferentes cannabinoides son
178
M DURAN Y D CAPELLÀ
más adecuadas para prevenir las NyV inducidos por la quimio-
terapia en pacientes oncológicos. Entretanto su uso debe re-
servarse para aquellos pacientes que no responden a las alter-
nativas terapéuticas disponibles.
En relación a los pacientes con SIDA, la posible existen-
cia de un fármaco con efectos terapéuticos sobre distintos sín-
tomas de la enfermedad podría suponer una mejor adherencia
al tratamiento, sobre todo si se tiene en cuenta la polimedica-
ción en esta población. Sin embargo, no disponemos de prue-
bas clínicas rigurosas que confirmen estas hipótesis. Hacen
falta ensayos clínicos que evalúen si los cannabinoides pueden
ofrecer algún beneficio como antieméticos, antinauseosos,
analgésicos y orexígenos en este grupo de pacientes. Estos es-
tudios deberían incluir variables de calidad de vida y evaluar la
posible toxicidad sobre el sistema inmune.
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Potencial antitumoral
de los cannabinoides
11
G. Velasco, C. Sánchez y M. Guzmán
Los cannabinoides, componentes activos de la planta
Cannabis sativa L. (marihuana), ejercen diversos efectos paliati-
vos en pacientes de cáncer tales como la atenuación de las
náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia, la es-
timulación del apetito y la disminución del dolor. Además de
ello, los cannabinoides inhiben el crecimiento de células tumo-
rales en animales de laboratorio mediante mecanismos tales
como la inducción de la muerte celular por apoptosis y la in-
hibición de la vascularización tumoral (angiogénesis). Es de
destacar que los cannabinoides parecen ser agentes antineo-
plásicos selectivos, ya que pueden matar células tumorales sin
afectar significativamente a la viabilidad de las células norma-
les. Con base en estos resultados preclínicos se ha llevado re-
cientemente a cabo un estudio clínico piloto en el que se ad-
ministró 9-tetrahidrocannabinol ( 9-THC) a pacientes con
glioblastoma multiforme recidivado. El adecuado perfil de se-
guridad del 9-THC observado, junto con su posible acción in-
hibidora del crecimiento de las células neoplásicas, puede sen-
tar las bases para futuros ensayos clínicos dirigidos a evaluar
la actividad antitumoral de los cannabinoides.
Los derivados de la planta Cannabis sativa L. (marihuana)
se han utilizado durante muchos siglos con fines medicinales y
recreativos. Sin embargo, la estructura química de sus compo-
nentes activos –los cannabinoides– no fue establecida hasta
principios de los años sesenta. Aunque la farmacología de la
mayor parte de los cannabinoides sigue siendo desconocida,
se acepta mayoritariamente que el 9-THC es el más importan-
te debido a su alta potencia y elevada abundancia en la planta.
Hoy en día sabemos que el 9-THC ejerce una amplia y variada
184
G VELASCO, C SÁNCHEZ Y M GUZMÁN
gama de efectos biológicos debido a que mimetiza la acción de
unas moléculas endógenas –los endocannabinoides– que se
unen y activan receptores específicos situados en la superficie
celular, de los cuales hasta ahora dos –CB1 y CB2– han sido
clonados y bien caracterizados molecular y funcionalmente
(Howlett y cols., 2002; Pacher y cols., 2006).
Uno de los campos más activos de la investigación actual
de los cannabinoides es el estudio de su potencial uso como
agentes terapéuticos. Entre las posibles aplicaciones terapéu-
ticas de los cannabinoides, se sabe desde principios de los
años setenta que estos compuestos ejercen efectos sintomáti-
cos en pacientes con cáncer (Guzmán, 2003; Hall y cols.,
2005). El más conocido de ellos es la inhibición de las náuseas
y los vómitos provocados por la quimioterapia. Actualmente
están aprobadas en varios países cápsulas de 9-THC (Mari-
nol®) y de su análogo sintético nabilona (Cesamet®) para di-
cha indicación. Otros posibles efectos sintomáticos de los can-
nabinoides en oncología –respaldados por ensayos clínicos en
fase III– incluyen la estimulación del apetito y la inhibición del
dolor (Guzmán, 2003; Hall y cols., 2005; Pacher y cols., 2006).
En este sentido cabe destacar que el extracto de cannabis Sa-
tivex®, un aerosol oro-mucosal que contiene principalmente 9-
THC y cannabidiol, ha sido recientemente aprobado en Canadá
para la atenuación del dolor oncológico en pacientes refracta-
rios al tratamiento con opioides.
Con base en experimentos realizados en sistemas de cul-
tivos celulares y en modelos animales de cáncer, se ha pro-
puesto también que los cannabinoides podrían ser utilizados
como agentes antitumorales (Bifulco y Di Marzo, 2002; Guz-
mán, 2003; Velasco y cols., 2007). Las características antipro-
liferativas de los componentes del cannabis fueron observadas
por primera vez hace ya más de 30 años, cuando se demostró
que la administración oral de 9- a ratones inhibía el creci-
miento de células de adenocarcinoma de pulmón (Munson y
cols., 1975). Aunque estas observaciones eran prometedoras,
no se volvieron a realizar estudios sobre el tema hasta finales
de los años noventa (Bifulco y Di Marzo, 2002; Guzmán,
2003). Hoy en día se sabe que una amplia variedad de canna-
binoides vegetales, sintéticos y endógenos ejerce efectos anti-
proliferativos sobre un gran número de células tumorales en
cultivo. Es más, la administración de cannabinoides a ratones
POTENCIAL ANTITUMORAL DE LOS CANNABINOIDES
185
frena el crecimiento de varios tipos de xenotransplantes de cé-
lulas tumorales, por ejemplo de glioma (Galve-Roperh y cols.,
2000), epitelioma de tiroides (Bifulco y cols., 2001), linfoma
(McKallip y cols., 2002) y melanoma (Blázquez y cols., 2006),
así como de carcinoma de pulmón (Munson y cols., 1975), piel
(Casanova y cols., 2003), páncreas (Carracedo y cols., 2006a) y
mama (Ligresti y cols., 2006).
La mayor parte de las investigaciones de nuestro grupo
sobre la acción antineoplásica de los cannabinoides se ha cen-
trado en los gliomas, tumores cerebrales de origen glial que
constituyen una de las formas de cáncer más agresivas. Los
experimentos iniciales demostraron que la administración lo-
cal, mediante inoculación intracraneal, de 9-THC y del agonis-
ta cannabinoide sintético WIN-55,212-2 reducía el crecimiento
de células de glioma inoculadas en el cerebro de rata y con-
comitantemente aumentaba la supervivencia de estos animales
(Galve-Roperh y cols., 2000). Se realizaron también estudios en
ratones inmunodeficientes en los que se habían generado tu-
mores mediante inyección subcutánea de células de glioma. La
administración local de 9-THC, de WIN-55,212-2 o de JWH-
133 (agonista selectivo del receptor cannabinoide CB2) dismi-
nuía el crecimiento de dichas células y, en consecuencia, de
los correspondientes tumores (Galve-Roperh y cols., 2000;
Sánchez y cols., 2001). Éstos y otros estudios posteriores han
permitido dilucidar, mediante la utilización de diversas técni-
cas bioquímicas, farmacológicas y de biología molecular, que
el efecto antitumoral de los cannabinoides está mediado, al
menos en parte, por la activación de los receptores CB1 y CB2
(Guzmán, 2003; Velasco y cols., 2007). Ello da lugar a su vez a
varios eventos por los que se reduce la progresión tumoral, en-
tre los que hasta ahora parecen destacar la muerte por apop-
tosis de las células tumorales (Galve-Roperh y cols., 2000; Ca-
rracedo y cols., 2006b) y la disminución de la vascularización
(angiogénesis) de los tumores (Blázquez y cols., 2003, 2004,
Portella y cols., 2003) (Fig. 11.1). Otros factores muy proba-
blemente implicados en el bloqueo del crecimiento tumoral por
cannabinoides incluyen la inhibición de la proliferación e inva-
sividad de las células tumorales y la estimulación de la dife-
renciación de dichas células (Velasco y cols., 2007) (Fig. 11.1).
186
G VELASCO, C SÁNCHEZ Y M GUZMÁN
Figura 11.1.: Posibles mecanismos del efecto antitumoral de los
cannabinoides. Los cannabinoides parecen ejercer su acción antitumoral
a través de diversos mecanismos, entre los que destacan la inducción de
apoptosis de las células tumorales y la disminución de la angiogénesis
tumoral, así como la inhibición de la proliferación e invasividad y la
estimulación de la diferenciación de las células tumorales. Para más
detalles ver Guzmán (2003) y Velasco y cols. (2007).
La inducción de los procesos antitumorales mencionados, y
más en concreto el de la apoptosis, es posible gracias a la modu-
lación que ejercen los receptores de cannabinoides sobre diversas
rutas de señalización implicadas en el control de la proliferación y
supervivencia celulares. Así, la acumulación de un mensajero pro-
apoptótico como es el esfingolípido ceramida parece ser muy im-
portante a la hora de disparar toda una cascada de eventos que
incluyen la activación de la ruta de estrés de retículo endoplásmi-
co y la inducción de los genes relacionados con esa respuesta,
entre los que destacan el coactivador transcripcional p8 y la
pseudoquinasa TRB3 (Guzmán, 2003; Velasco y cols., 2007). En
la Fig. 11.2 se muestran más detalles de todo ello. Es de destacar
además que los efectos antiproliferativos de los cannabinoides
parecen ser selectivos de las células tumorales, ya que la supervi-
POTENCIAL ANTITUMORAL DE LOS CANNABINOIDES
187
vencia de las correspondientes células “normales” no transfor-
madas no se ve afectada (o incluso se ve favorecida) por la admi-
nistración de estos compuestos (Guzmán, 2003). Ello respalda la
idea de que los receptores cannabinoides regulan los mecanis-
mos de supervivencia y muerte celulares de manera diferente en
células tumorales y no tumorales.
Figura 11.2.: Posible mecanismo por el que los cannabinoides inducen
apoptosis en células de glioma. La activación de los receptores CB1 y CB2 en
la superficie de las células tumorales induce la generación del esfingolípido
pro-apoptótico ceramida a través de la activación de la enzima serina
palmitoiltransferasa (SPT) y, subsiguientemente, una respuesta de estrés de
retículo endoplásmico (RE). La proteína de estrés p8 desempeña un papel
fundamental en esta respuesta al controlar la expresión de los factores de
transcripción ATF4 y CHOP, así como de la pseudoquinasa TRB3. Ello
produce a su vez la inhibición de Akt (proteína quinasa implicada
crucialmente en la supervivencia celular) y la activación de la vía
mitocondrial de apoptosis. Es concebible que alguna vía independiente de
Akt participe así mismo en la apoptosis inducida por cannabinoides. Para
más detalles ver Guzmán (2003) y Velasco y cols. (2007).
188
G VELASCO, C SÁNCHEZ Y M GUZMÁN
Basándonos en los resultados de estos estudios preclínicos
hemos llevado recientemente a cabo un ensayo clínico piloto en
fase I con 9 pacientes con glioblastoma multiforme recidivado a
los que se administró 9-THC directamente en el tumor (Guzmán
y cols., 2003). En todos ellos había fallado previamente el trata-
miento estándar (cirugía y radioterapia) y la neoplasia mostraba
clara evidencia de progresión. El objetivo primario del estudio fue
determinar la seguridad de la administración intracraneal de 9-
THC. También evaluamos la acción del mismo sobre la supervi-
vencia de los pacientes, el crecimiento de los tumores y diversos
parámetros de las células tumorales. Se estableció un protocolo
de dosis escalonada para el 9-THC. La administración del can-
nabinoide resultó aparentemente segura (no se observaron alte-
raciones significativas atribuibles al 9-THC en ninguno de los pa-
cientes en lo que respecta a parámetros físicos, neurológicos,
bioquímicos y hematológicos) y las dosis máximas se pudieron
alcanzar sin provocar efectos psicoactivos llamativos. La supervi-
vencia mediana de la cohorte tras la administración del cannabi-
noide fue de 24 semanas (95% CI: 15-33 semanas). En 2 pacien-
tes se pudo constatar tras la administración de 9-THC una
disminución de la proliferación de las células neoplásicas (deter-
minado por immunoanálisis de Ki67, marcador de proliferación
celular; Guzmán y cols., 2006) y un aumento en la apoptosis de
las mismas (determinado por inmunoanálisis de caspasa 3 acti-
va, marcador de apoptosis; Carracedo y cols., 2006b). El perfil de
seguridad del 9-THC observado en este estudio, junto con su po-
sible acción antiproliferativa sobre las células tumorales, puede
fijar una base para futuros ensayos clínicos dirigidos a evaluar la
posible actividad antineoplásica de los cannabinoides. Para esos
futuros ensayos podrían proponerse una o más de las siguientes
opciones:
Pacientes con tumores de nuevo diagnóstico
Los ensayos pilotos controlados con placebo y temozo-
lomida, un fármaco que daña el DNA y que constituye la qui-
mioterapia de referencia actual en el tratamiento de los glio-
mas malignos, han demostrado un impacto muy leve en la
supervivencia global de los pacientes con tumores recidivados
(Dinnes y cols., 2002). Sin embargo, en un cierto porcentaje de
pacientes con tumores recién diagnosticados se ha mostrado
POTENCIAL ANTITUMORAL DE LOS CANNABINOIDES
189
una mejoría significativa en la eficacia terapéutica de la temo-
zolomida mediante el establecimiento de distintos regímenes
posológicos (Reardon y cols., 2006). Es lógico pensar que tam-
bién se podrían obtener mejores resultados con los cannabi-
noides en casos de pacientes con tumores recién diagnostica-
dos. Además, las técnicas actuales de diagnóstico molecular
permiten aproximarse a la identificación de aquellos factores
que se asocian a la efectividad de cada tipo de tratamiento.
Por ello, podría ser de gran interés determinar cuáles son los
factores asociados a la resistencia a la terapia con cannabinoi-
des, de forma que estos compuestos puedan administrarse –
solos o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos
(véase más abajo)– de una manera selectiva a aquellos pacien-
tes que tengan una mayor probabilidad de responder adecua-
damente al tratamiento.
9
-THC combinado con otros agentes quimioterapéuticos
El glioblastoma multiforme –y en concreto cuando recidi-
va– es una enfermedad extremadamente mortal. El posible éxi-
to de su tratamiento se ve obstaculizado notablemente por di-
versos factores tales como el rápido crecimiento, la notable
heterogeneidad, el alto grado de infiltración y la extrema resis-
tencia a la quimioterapia exhibida por estos tumores. Por tan-
to, es concebible que las terapias combinadas podrían propor-
cionar mejores resultados que las que emplean un solo
fármaco. Por ejemplo, la posible sinergia en la inducción de ru-
tas de señalización pro-apoptótica del 9-THC y la temozolo-
mida podría tener un impacto clínico más potente que la ad-
ministración de 9-THC o temozolomida como agentes únicos.
Rutas de administración no invasiva
Aunque la administración intratumoral puede conseguir al-
tas concentraciones locales de un fármaco in situ, en tumores re-
cidivados de gran tamaño y en crecimiento activo la perfusión lo-
cal a través de un catéter colocado en el interior del tumor
constituye una obvia limitación de la técnica. En la práctica clíni-
ca sería deseable una ruta no invasiva, menos traumática y que
permitiera un acceso del fármaco a zonas más amplias del tu-
mor. Las opciones alternativas (o complementarias a la intracra-
190
G VELASCO, C SÁNCHEZ Y M GUZMÁN
neal) para la administración de 9-THC incluirían cápsulas de in-
gestión oral y aerosoles de absorción oro-mucosal. Estas prepa-
raciones también podrían añadir en su composición cannabidiol,
dado que dicho cannabinoide ha mostrado inhibir el crecimiento
de los gliomas xenotrasplantados en ratones inmunodeprimidos
(Massi y cols., 2004) y puede atenuar algunos de los efectos inde-
seados que los pacientes presentan con un tratamiento con 9-
THC (Russo y Guy, 2006).
Otros tipos de cánceres
Tanto nosotros como otros grupos hemos demostrado
que, en modelos animales, el 9-THC y los cannabinoides sinté-
ticos, además de inhibir el crecimiento de gliomas, reducen el
crecimiento de otros tipos de tumores xenotrasplantados (véa-
se más arriba). En el futuro podrían pues llevarse a cabo ensa-
yos clínicos en tumores en los que los cannabinoides han de-
mostrado una buena eficacia preclínica y para los que no
existen actualmente opciones terapéuticas válidas, como son
por ejemplo los tumores de páncreas y los melanomas.
De forma general, los estudios aquí recogidos apoyan la
idea de que los cannabinoides afectan al crecimiento de las célu-
las tumorales en modelos animales y por tanto podrían constituir
la base de futuras estrategias quimioterapéuticas. Se precisa sin
embargo más investigación preclínica y (sobre todo) ensayos clí-
nicos exhaustivos para dilucidar si los cannabinoides podrán em-
plearse algún día (aparte de como paliativos) como agentes qui-
mioterapéuticos en el tratamiento de pacientes de cáncer.
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Efectos orexigenos
de los cannabinoides
12
F. Arias y J.J. Gorgojo
12.1. Introducción
El mantenimiento del peso corporal es crítico para la
supervivencia de los organismos superiores. Por ello, la evolución
nos ha dotado de un complejo y redundante sistema de control de
la homeostasis energética, de manera que el daño en una vía de
señalización orexígena rara vez resulta en un fenotipo delgado. El
sistema endocannabinoide (SEC) representa uno de estos
circuitos orexígenos redundantes cuyo conocimiento y modulación
farmacológica ha cobrado un creciente interés en los últimos
años.
Desde hace siglos se han conocido los efectos estimulan-
tes sobre el apetito del cannabis y con tal fin ha sido usado en
distintas épocas y países. Dicho efecto es reconocido por los
consumidores como típico del cannabis, lo mismo que puede
ser el enrojecimiento conjuntival. Con la descripción del siste-
ma endocannabinoide y su papel en la regulación de la con-
ducta alimentaria se va obteniendo una explicación biológica
de dicho hecho. Sin embargo, queda por perfilar su aplicación
práctica en la clínica, establecer las indicaciones terapéuticas,
valorar los derivados cannabinoides más adecuados para su
uso clínico y su perfil de seguridad.
12.2. Neuroanatomía básica de la regulación de la conducta ali-
mentaria
A partir de una serie de estudios experimentales en ani-
males llevados a cabo en las décadas de los años 40 y 50 pro-
194
F ARIAS Y JJ GORGOJO
vocándoles lesiones cerebrales localizadas, se implantó la
hipótesis dual hipotalámica que ha estado vigente hasta re-
cientemente. Según esta hipótesis existiría un centro de la sa-
ciedad (núcleo ventromedial hipotalámico, VMH) y un centro
del hambre (núcleo lateral hipotalámico, LH). En la actualidad,
se acepta que la regulación es más compleja e intervienen
otros centros neurales distribuidos en el tronco del encéfalo,
sistema límbico e hipotálamo. Así hay que destacar una serie
de estructuras hipotalámicas como son los núcleos arcuato
(ARC), VMH, LH, paraventricular (PVN), dorsomedial (DMH);
además del núcleo accumbens (NAc) que forma parte de los
circuitos de recompensa cerebral, el núcleo del tracto solitario
(NTS) y núcleo parabraquial del tronco del encéfalo y diversas
estructuras del cortex cerebral (Broberger, 2005; Berthoud,
2002).
El núcleo arcuato (ARC) se encuentra próximo a la emi-
nencia media, donde a través de la mayor permeabilidad de la
barrera hematoencefálica (BHE) recibe información directa del
torrente circulatorio (por ejemplo, estado de la glucemia). A este
núcleo llega información del estado de los depósitos energéticos
a través de hormonas como la leptina y la insulina que indican
las reservas del tejido adiposo y la ghrelina que informa sobre el
estado del tubo digestivo. En este centro existen dos grupos
neuronales que expresan una serie de neuropéptidos relevantes
en la regulación de la conducta alimentaria como el neuropépti-
do Y (NPY) y la proteína relacionada con el agouti (AgRP) de
efecto orexígeno por un lado, y la proopiomelanocortina (POMC)
y el transcripto regulado por anfetaminas y cocaína (CART) de
efecto anorexígeno por otro (Wynne y cols., 2005). Ambos gru-
pos neuronales (neuronas POMC y NPY) expresan receptores
para leptina y ghrelina. En el núcleo VMH prevalece un péptido
anoréxigeno como el factor neurotrópico derivado del cerebro
(BDNF), componente regulado igualmente por la leptina. Las cé-
lulas del núcleo DMH expresan principalmente NPY con exten-
sas conexiones con otras áreas hipotalámicas. El núcleo LH,
identificado como el centro del hambre, expresa dos potentes
péptidos orexígenos como la hormona concentradora de mela-
nina (MCH) y la orexina A, que se proyectan al córtex y áreas
límbicas, incluido el sistema de recompensa cerebral. El núcleo
PVN integra las señales de distintas regiones cerebrales y des-
EFECTOS OREXÍGENOS DE LOS CANNABINOIDES
195
encadena respuestas endocrinas a través de las hormonas CRH
y TRH y respuestas autonómicas.
Los núcleos hipotalámicos conectan con el núcleo ac-
cumbens (NAc), interaccionando de esta forma los sistemas de
regulación de la conducta alimentaria con los de recompensa
cerebral. A su vez, ambos centros presentan aferencias y efe-
rencias con los núcleos dorsales del vago y el núcleo del tracto
solitario (NTS) del tronco del encéfalo que reciben la informa-
ción fundamental de la periferia a través del nervio vago y a
través de la sangre por la cercanía con el área postrema que es
otra zona de mayor permeabilidad de la BHE (Wynne y cols.,
2005).
Además de la regulación central, existe un complejo me-
canismo de señales periféricas que regulan la ingesta y el me-
tabolismo a corto y largo plazo. Hay que destacar el papel de
las hormonas ya mencionadas, leptina e insulina, que informan
sobre los depósitos grasos y la información procedente del tu-
bo digestivo a través de dos vías, humoral y nerviosa. La ghre-
lina se libera en el estómago en situaciones de ayuno e informa
al núcleo ARC vía humoral y a través del nervio vago. Es la
primera hormona descrita del sistema digestivo que estimula
la ingesta. La colecistokinina (CCK) liberada en el estómago es
una de las principales señales de saciedad a corto plazo. El
péptido YY (PYY) igualmente tiene efecto saciante, siendo libe-
rado en íleon y colon. El nervio vago transmite a los núcleos
dorsales del vago y al NTS información de señales físicas (dis-
tensión gástrica) y químicas (CCK).
El modelo de regulación de la homeostasis energética
aceptado actualmente se expone a continuación. Durante la in-
gesta, la comida parcialmente digerida estimula la secreción
en el tracto gastrointestinal de una serie de péptidos y enzimas
importantes para la digestión, algunos de los cuales estimulan
receptores en las fibras vagales aferentes. Las señales de sa-
ciedad, como la CCK, el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1),
péptido YY, enterostatina y glucagón, convergen en el NTS, que
integra información química y mecánica del tracto gastrointes-
tinal y de otras vísceras abdominales, desencadenando el cese
de la ingesta en ausencia de otra información del hipotálamo o
de la corteza cerebral. Por otro lado se suprime la secreción de
ghrelina por el estómago y, por tanto, su señal orexígena. La
leptina y la insulina potencian el efecto saciante de la CCK in-
196
F ARIAS Y JJ GORGOJO
formando al hipotálamo sobre los depósitos grasos del orga-
nismo mediante sus receptores en el núcleo arcuato. Ambos
péptidos inhiben la secreción de NPY y de AgRP, ambas pro-
teínas efectoras orexígenas, y estimulan la secreción de CART y
MSH (péptido derivado del gen de la POMC), ambos anorexí-
genos. El resultado neto es la disminución de la ingesta me-
diante la activación secundaria de vías centrales anorexígenas
(BDNF, CRH, TRH) y la inhibición de vías orexígenas (MCH,
orexinas) y el aumento del gasto energético a través de la es-
timulación del sistema nervioso autónomo, que activa recepto-
res adrenérgicos beta3 y beta 2 en músculo, tejido adiposo
marrón y blanco, produciendo disipación de calor y lipolisis
(Woods, 2007). El efecto inverso de todos estos cambios fisio-
lógicos es observado es situaciones de ayuno.
Pues bien, cada vez disponemos de más datos que indi-
can que el sistema endocannabinoide (SEC) tiene un papel
fundamental en la regulación de la ingesta alimentaria y el me-
tabolismo energético.
12.3. Los agonistas cannabinoides producen incremento del ape-
tito y peso en experimentación animal
Una serie de investigaciones se han centrado en el estudio
del papel del SEC en la regulación del apetito, el peso y el
balance energético en animales, apoyando un efecto estimulante
del apetito de los agonistas cannabinoides y un efecto
anorexígeno de los antagonistas. El uso de diversos modelos
experimentales ha ocasionado algunos resultados discrepantes.
Se han usado modelos de animales deprivados de alimentos
desde 1 hora hasta 24 horas, posteriormente presaciados antes
de la administración de la sustancia experimental o no
presaciados (modelo de animales hiperfágicos en este último
caso), y podían estar deprivados de agua o no simultáneamente.
Otros autores han empleado modelos de animales con libre
acceso a la comida, con dietas ricas en hidratos de carbono, ricas
en grasas o dietas estándar. Por otro lado, son interesantes los
datos aportados por los modelos animales de obesidad y los
modelos de animales knock-out (KO) para el receptor CB1, es
decir, carentes de este.
EFECTOS OREXÍGENOS DE LOS CANNABINOIDES
197
Los estudios iniciales con agonistas cannabinoides
describían un efecto hipofágico pero fue debido al uso de dosis
elevadas, predominando el efecto sedante. Los experimentos
más recientes confirman el efecto orexígeno de los agonistas
incluso en animales saciados y dicho efecto está mediado por
los receptores CB1. Los agonistas cannabinoides más usados
son el 9-tetrahidrocannabinol (THC) y un agonista endógeno
como la anandamida (AEA) que aumentan la ingesta en
distintos procedimientos experimentales. Otros agonistas
como el 2-araquidonilglicerol (2-AG) y el noladin eter producen
un efecto similar. El 8 THC, con menos efectos psicoactivos
que el 9 THC, podría tener un efecto orexígeno más potente.
El efecto orexígeno se observa con la administración de
agonistas cannabinoides en centros cerebrales relacionados
con la regulación de la ingesta, como el núcleo VMH; el núcleo
accumbens (NAc) o el cuarto ventrículo por la proximidad del
núcleo parabraquial.
12.4. Los niveles de endocannabinoides se modifican según la si-
tuación de la ingesta alimentaria
Los endocannabinoides parecen formar parte del sistema
de señales que favorecen el inicio de la ingesta. Así, en situa-
ción de deprivación alimentaria, se incrementan los niveles de
2-AG hipotalámico y de 2-AG y AEA límbicos. Tras la ingesta
disminuyen los niveles de 2-AG hipotalámicos. Sin embargo, no
hay cambios en dichos niveles en animales saciados o en cen-
tros cerebrales no relacionados con la ingesta alimentaria (Kir-
kham y cols., 2002).
12.5. Estudios en humanos: el consumo de marihuana incremen-
ta el apetito
Desde hace varias décadas se ha referido que el consumo
de cannabis provoca un apetito voraz, con una mayor apeten-
cia por los dulces. Tart (1970) refería que la intoxicación por
marihuana producía en los sujetos la apreciación de nuevas
cualidades de los alimentos. Hollister (1971) observó que la
administración de THC oral en 12 voluntarios en situación de
198
F ARIAS Y JJ GORGOJO
saciedad y en ayuno producía un incremento de la ingesta en 7
de ellos. Abel (1971) sugirió una mayor apetencia por dulces.
Greenberg y cols., (1976) observan que el THC fumado aumen-
ta la ingesta y produce un incremento mayor de 2 kg en las
tres semanas del experimento frente al grupo control. Igual-
mente, Foltin y cols., (1986) observan un aumento de las con-
ductas de picar sin que aumente la cantidad de las comidas y,
en otro experimento, un incremento de la ingesta de dulces y
un aumento mayor del peso de lo esperable por la ingesta ca-
lórica (Foltin y cols., 1988). Mattes y cols., (1994) señalan que,
en ciertas condiciones experimentales, el THC incrementa las
conductas de picar.
Estos datos sugieren un incremento en el valor incentivo
de los alimentos, dado que aumenta más la frecuencia de la
ingesta y el adelanto del inicio de esta que la cantidad ingeri-
da, pero además un posible aumento del valor hedónico de la
comida o componente orosensorial del refuerzo por la prefe-
rencia de alimentos más apetitosos.
12.6. El sistema endocannabinoide es un elemento crucial en los
mecanismos de regulación de la ingesta alimentaria
La identificación de los receptores cannabinoides CB1
posibilitó el desarrollo de potentes agonistas y antagonistas
CB1 y de ratones transgénicos deficientes en receptor CB1. Es-
to condujo a la demostración de que dichos receptores son
responsables del bien conocido efecto orexígeno del cannabis,
9-THC y de los endocannabinoides. El SEC es activado de
forma transitoria en el cerebro tras un periodo breve de ayuno
con objeto de regular los niveles de mediadores orexígenos y
anorexígenos e inducir la ingesta. Los EC liberados de neuro-
nas postsinápticas despolarizadas activan retrógradamente los
receptores CB1 presinápticos, reduciendo tanto la neuro-
transmisión inhibidora (por ejemplo, mediada por GABA) y ex-
citadora (por ejemplo, mediada por glutamato). Se han locali-
zado receptores CB1 en neuronas del núcleo arcuato que
expresan CART y POMC, en neuronas del hipotálamo lateral
que contienen MCH y orexinas y en neuronas del PVN que ex-
presan CRH. La estimulación de receptores CB1 incrementa
los niveles de NPY probablemente a través de un mecanismo
EFECTOS OREXÍGENOS DE LOS CANNABINOIDES
199
multisináptico, puesto que no se han encontrado receptores
CB1 en neuronas hipotalámicas que expresan NPY y el bloqueo
del receptor CB1 reduce la ingesta en ratones deficientes en
NPY de forma tan eficaz como en ratones normales, lo que su-
giere que la vía del NPY no es necesaria para la estimulación
de la ingesta mediada por el SEC (Matias y Di Marzo, 2007).
La activación de receptores presinápticos CB1 por endo-
cannabinoides (EC) liberados por neuronas del PVN en res-
puesta a corticoides reducen la actividad de las neuronas ano-
rexígenas y, por tanto, la liberación de CRH mediante la
inhibición de la liberación de glutamato presináptico. Del mis-
mo modo, en el hipotálamo lateral, los EC producidos por neu-
ronas liberadoras de MCH actúan retrógradamente sobre neu-
ronas presinápticas gabaérgicas, lo que conduce a la
desinhibición de la liberación de MCH en este área. Ambos
efectos se encuentran bajo el control negativo de la leptina,
que inhibe la síntesis de cannabinoides en el hipotálamo y bajo
el control positivo de los glucocorticoides y quizás de NPY y
ghrelina. Sin embargo, una liberación continuada de EC desde
las neuronas productoras de POMC en el núcleo arcuato indu-
ce la activación de receptores CB1 en neuronas presinápticas
gabaérgicas, lo que desinhibe la liberación de melanocortinas
anorexígenas, un fenómeno que contrasta con el papel orexí-
geno general del SEC. Así pues, un ayuno de corta duración ac-
tivaría puntualmente el SEC para inducir al sujeto a buscar
alimento, mientras que una deprivación calórica más prolon-
gada activaría de forma tónica el SEC y reduciría la motivación
para buscar alimento con objeto de disminuir el gasto energé-
tico (Fride y cols., 2005). Los efectos del SEC sobre el control
de la homeostasis energética se reflejan en la Fig. 12.1.
12.7. El sistema cannabinoide modula los efectos reforzantes de
los alimentos
El SEC forma parte del sistema de recompensa cerebral y
tiene importancia en la biología de la conducta adictiva en ge-
neral. Respecto a los aspectos motivacionales de la ingesta, el
SEC posiblemente está implicado en las dos fases que se des-
criben. Berridge (1996) diferencia la fase incentiva, “wanting”
o de apetito, de la fase consumatoria, que denomina “liking”.
200
F ARIAS Y JJ GORGOJO
Figura 12.1.: Control central y periférico de la ingesta alimentaria y
funciones potenciales del SEC. Los círculos expresan endocannabinoi-
des y receptores CB1. Las flechas indican activación, facilitación o
producción. Las flechas romboidales indican vías inhibitorias.
Reproducido de Matias I y Di Marzo V. Endocannabinoids and the con-
trol of energy balance. Trends Endocrinol Metabol. 2007;18: 27-37.
Los receptores CB1 están localizados a nivel presináptico
en las neuronas que liberan dopamina que partiendo del área
tegmental ventral (VTA) alcanzan el NAc. Este circuito es clave
en los procesos incentivos de la ingesta. Estas neuronas do-
EFECTOS OREXÍGENOS DE LOS CANNABINOIDES
201
paminérgicas liberan 2-araquidonilglicerol (2-AG). En el NAc
(en la corteza, la más relevante en los procesos incentivos)
existe una elevada densidad de receptores CB1. Los niveles de
EC en el NAc aumentan tras el ayuno y están bajo el control
negativo de la dopamina liberada de las neuronas del VTA.
Además facilitan la desinhibición de núcleos hipotalámicos im-
plicados en la ingesta de alimentos, como las neuronas que
expresan MCH en el LH. La administración de 2-AG en la corte-
za del NAc ocasiona una de las respuestas hiperfágicas más in-
tensas (Fride y cols., 2005).
Parece además existir una interacción positiva entre el
SEC y el sistema opioide respecto a la ingesta alimentaría en el
PVN del hipotálamo. El sistema serotoninérgico, sin embargo,
parece actuar por un mecanismo independiente al del SEC
(Pagotto y cols., 2006).
Diversos experimentos en animales sugieren que los ago-
nistas cannabinoides incrementan el valor incentivo de los ali-
mentos, dado que disminuyen la latencia para la ingesta e in-
ducen la ingesta en animales saciados donde la motivación
para comer es mínima (Higgs y cols., 2003). Por el contrario,
los antagonistas cannabinoides disminuyen el valor incentivo
de los alimentos (Duarte y cols., 2004).
Pero el SEC también media los aspectos orosensoriales
de la ingesta. Los agonistas cannabinoides favorecen la toma
de sustancias más apetitosas (Arnone y cols., 1997) y la anan-
damida amplifica la respuesta hedónica (el “liking”) al dulce en
la corteza del NAc (Mahler y cols., 2007).
Diversos experimentos en animales que han valorado los
efectos en ambas fases, parecen confirmar que el SEC inter-
viene en ambos componentes motivacionales. Así el antagonis-
ta cannabinoide rimonabant incrementa la latencia para la in-
gesta y disminuye el número de tomas de alimentos apetitosos
(Freedland y cols., 2001).
La consecuencia de todo esto es que si la comida ingerida
es particularmente apetitosa, o la situación social es agradable,
los niveles de dopamina y opiáceos aumentarán en el NAc, una
interneurona moduladora se activará y producirá un aumento en
la síntesis de EC, que a su vez dará lugar a la inhibición
presináptica de la liberación de neurotransmisores anorexígenos
y a la desinhibición de neurotransmisores orexígenos, resultando
finalmente en una prolongación de la comida (Woods, 2007).
202
F ARIAS Y JJ GORGOJO
12.8. El sistema cannabinoide regula el metabolismo energético a
nivel periferico
Los datos más recientes van subrayando la creciente im-
portancia del SEC en la regulación periférica de la ingesta y el
metabolismo energético. Este papel periférico se apoya, entre
otros datos, por el efecto anorexígeno de antagonistas canna-
binoides que no atraviesan la BHE, los niveles elevados de AEA
en el intestino delgado en ayunas, el efecto anorexígeno del
rimonabant por interactuar con la CCK en la periferia o el efec-
to periférico sobre el apetito de la oleiletanolamina (OEA), un
análogo de la anandamida aunque sin efecto sobre los recepto-
res CB1. Además se va describiendo la presencia de receptores
cannabinoides en los tejidos periféricos relacionados con el
metabolismo energético (tejido adiposo, tubo digestivo, hígado
o músculo) y, también está descrita la presencia de receptores
CB1 en neuronas vagales relacionadas con la ingesta y la moti-
lidad digestiva.
El efecto de los EC sobre el metabolismo, aparte del pa-
pel sobre el apetito, se apoya en la pérdida de peso con anta-
gonistas cannabinoides a pesar de la tolerancia sobre el apeti-
to tras unos días, la mayor pérdida de peso en animales
emparejados por la ingesta en tratamiento con antagonistas
que en controles y una serie de datos experimentales que co-
mo veremos indican un papel de los EC regulando el metabo-
lismo glucídico y lipídico, favoreciendo la lipogénesis y el de-
pósito energético en los tejidos.
12.9. El SEC regula el metabolismo lipídico en el tejido adiposo
Los receptores CB1 están presentes en el tejido adiposo
de animales (Cota y cols., 2003; Bensaid y cols., 2003) y
humanos (Engeli y cols., 2005) y sus agonistas favorecen la li-
pogénesis. Los adipocitos expresan receptores CB1 y CB2,
aunque el papel de estos últimos aún no está establecido,
además de las enzimas necesarias para la síntesis y degrada-
ción de endocannabinoides (Bellocchio y cols., 2008). Los adi-
pocitos de animales obesos presentan una sobreexpresión de
receptores CB1 (Bensaid y cols., 2003).
EFECTOS OREXÍGENOS DE LOS CANNABINOIDES
203
Por un lado, los agonistas cannabinoides estimulan la
proliferación de adipocitos y su diferenciación como sugiere la
mayor expresión de receptores CB1 en adipocitos maduros
que en preadipocitos o por el hecho de que la anandamida
aumenta el PPAR- (peroxisome proliferator-activated recep-
tors), un marcador de adipogénesis.
Por otro lado, la estimulación de receptores CB1 dismi-
nuye la expresión y liberación de adiponectina en adipocitos.
La adiponectina es una adipocitoquina secretada exclusiva-
mente por el tejido adiposo que regula el metabolismo lipídico
y glucídico, estimula la oxidación de ácidos grasos y reduce la
hiperglucemia por favorecer la captación de glucosa por los te-
jidos y suprimir la producción hepática de glucosa, mejora la
sensibilidad a la insulina y disminuye la hiperinsulinemia.
Además favorece la expresión de visfatina y apelina en adipoci-
tos, que son dos nuevas adipoquinas que favorecen la síntesis
de triglicéridos y el acúmulo lipídico (Bellocchio y cols., 2008).
Por último, los agonistas cannabinoides actúan sobre en-
zimas implicadas en el metabolismo lipídico favoreciendo la li-
pogénesis. Así, dichos agonistas estimulan la lipoprotein lipasa
en adipocitos favoreciendo la síntesis de triglicéridos, el factor
de transcripción SREBP1 (sterol regulatory element-binding pro-
tein 1c) y sus dianas: las enzimas ACC1 (acetilcoenzima A car-
boxilasa-1) y FAS (sintetasa de ácidos grasos) favoreciendo la
síntesis de ácidos grasos, o la estearil coA desaturasa 1 (inter-
viene en la desaturación de ácidos grasos) o la diacilglicerolacil-
transferasa 2 (implicada en la síntesis de triglicéridos) (Belloc-
chio y cols., 2008; Matias y cols., 2008).
Además la estimulación CB1 favorece la captación de
glucosa en las células grasas y los endocannabinoides pueden
activar los receptores nucleares PPAR- que favorecen la
adipogénesis (Pagano y cols., 2008), y dichos receptores
PPAR- regulan los niveles de EC. Además los agonistas
cannabinoides pueden inhibir la actividad de la AMPK (AMP-
activated protein kinase), directamente o a través de la
inhibición de la adiponectina, dicha enzima disminuye la
síntesis de ácidos grasos y estimula la oxidación de dichos
ácidos en bastantes tejidos, con lo cual la inhibición de la
AMPK en el tejido adiposo estimula la lipogénesis (Matias y
cols., 2008).
204
F ARIAS Y JJ GORGOJO
Todo ello favorece la acumulación lipídica, la capacidad
de depósito del tejido adiposo y, por lo tanto, las reservas
energéticas.
12.10. El SEC modula el metabolismo lipídico en el hígado
También se ha descrito la presencia de receptores CB1
en el hígado (Osei-Hyiaman y cols., 2005). El hígado es un ór-
gano fundamental en la lipogénesis. Los cannabinoides pro-
mueven la lipogénesis hepática y favorecen la esteatosis a tra-
vés de los receptores CB1. En animales con obesidad inducida
por la dieta (DIO) existe un aumento de la síntesis de ácidos
grasos mediados por los receptores CB1 hepáticos. En estos
animales se producen niveles elevados de AEA hepática posi-
blemente por descenso de la actividad de su enzima catabóli-
ca, la amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH) (Osei-Hyiaman y
cols., 2005). Estos autores usando un agonista cannabinoide
observaron una sobrerregulación de genes hepáticos implica-
dos en el metabolismo graso como el factor de transcripción
lipogénico SREBP-1c y sus dianas las enzimas ACC1 y FAS y
un aumento de la lipogénesis hepática. Al igual que en el tejido
graso, la estimulación CB1 inhibe la AMPK, enzima que fun-
ciona como un sensor nutricional y cuya estimulación favorece
la oxidación de ácidos grasos, la captación de glucosa y su-
prime la gluconeogénesis hepática. Por el contrario, en el hipo-
tálamo, tanto los agonistas cannabinoides como la ghrelina es-
timulan la actividad de la AMPK favoreciendo el apetito (Osei-
Hyiaman, 2007; Matias y cols., 2008).
12.11. El SEC modula el metabolismo en el músculo
Los receptores CB1 también se expresan en el músculo
estriado (Liu y cols., 2005). La activación CB1 disminuye el
gasto energético, la captación de glucosa por el músculo y su
oxidación (Matias y cols., 2008). En animales obesos existe una
sobreexpresión de estos receptores en el músculo (Liu y cols.,
2005).
EFECTOS OREXÍGENOS DE LOS CANNABINOIDES
205
12.12. El SEC en el páncreas
Los receptores CB1 se expresan en las células alfa pro-
ductoras de glucagón y los CB2 en células beta en ratones, in-
fluyendo en la regulación de la liberación de insulina y la sen-
sibilidad a la insulina (Nogueiras y cols., 2008). Otros autores
han observado que la expresión de los receptores CB1, pero no
de los CB2, en los islotes beta pancreáticos y los agonistas
CB1 inhiben la secreción de insulina en ratones (Nakata y cols.,
2008).
12.13. El SEC en el tubo digestivo
El equipo de investigación de nuestro hospital ha descrito
la presencia de receptores CB1 en el plexo mientérico o plexo
de Auerbach del estómago humano relacionado con la motili-
dad, en el plexo submucoso o plexo de Meissner relacionado
con la secreción gástrica y en las células parietales de la mu-
cosa gástrica y de la enzima FAAH en estas últimas células, lo
que sugiere un papel en la secreción y en la motilidad gástrica
(Pazos y cols., 2008). La distribución de los receptores CB1
similar a la de la ghrelina o al péptido similar al glucagon
(GLP1, glucagon like peptide 1) y en estructuras neurales mo-
dulando transmisión colinérgica y no colinérgica sugieren que
forman parte de las conexiones entre tubo digestivo y cerebro
regulando la conducta alimentaria. Además, la estimulación
CB1 favorece la secreción de ghrelina en células gástricas in-
crementando el apetito (Zbucki y cols., 2008).
La anandamida parece liberarse en el intestino como se-
ñal de hambre, mientras que la oleiletanolamida formaría par-
te de las señales de saciedad. Así el ayuno favorece la expre-
sión de los receptores CB1 vagales y la liberación de
anandamida en el intestino delgado, pero no en el estómago.
Estos receptores se coexpresan con los de la CCK en aferentes
vagales intestinales, la CCK es un péptido que funciona como
señal de saciedad a corto plazo a través de neuronas vagales.
Además, los agonistas cannabinoides alteran la motilidad gas-
trointestinal modulando de esta forma la ingesta (Capasso y
cols., 2008; Fride y cols., 2005). La CCK puede inhibir la capa-
F ARIAS Y JJ GORGOJO
206
cidad de la anandamida periférica de estimular la ingesta vía
vagal.
En la tabla 12.1 se resumen las principales acciones
conocidas del SEC en el control del balance energético.
TABLA 12.1
Control del balance energético por el sistema endocannabinoide.
Hipotálamo
El SEC local es
Estimulado por el ayuno
Estimulado por la ghrelina
Inhibido por la leptina
Sistema mesolímbico Estimulado por comida sa-
                    brosa (rica en grasa)
Tronco cerebral Estimulado por el ayuno
Tracto gastrointestinal
(duodeno)
Tejido adiposo blanco
Hígado
Inhibido por colecistoquini-
na
Estimulado por el ayuno
Hiperactivado por dieta rica
en grasa
Hiperactivado por dieta rica
en grasa
La activación del SEC conduce a
Aumento de la acción de orexinas
Regulación negativa de CRH
Inhibición de acción de MC4R
Aumento del apetito tras ayuno
Señalización dopaminérgica aumen-
tada en núcleo accumbens
Sinergismo con el sistema opioide
Paso a la acción de la ingesta.
Efectos sobre el ganglio nodoso y
neuronas del núcleo del tracto solita-
rio
Inhibición de la saciedad y la emesis
Estimulación de neuronas CB1/canal
vanilloide 1 en el nervio vago
Inhibición de la saciedad
Regulación negativa de adiponectina
Aumento de la lipogénesis
Aumento de la lipogénesis
Aumento liberación ácidos grasos
libres
12.14. El sistema endocannabinoide en la anorexia y la caquexia
La anorexia se define como la pérdida del deseo de comer
o la falta de apetito y acompaña con frecuencia a múltiples en-
fermedades agudas y crónicas. La caquexia es un síndrome
complejo caracterizado por anorexia, pérdida involuntaria de
peso, disminución de la masa muscular y del tejido adiposo, hi-
perlipemia y otras alteraciones metabólicas causadas por alte-
raciones en las hormonas reguladoras y las citocinas, que apa-
rece habitualmente en estadios avanzados de enfermedades
crónicas graves. Estos dos procesos, anorexia y caquexia,
acompañan frecuentemente a pacientes con neoplasias avanza-
EFECTOS OREXÍGENOS DE LOS CANNABINOIDES
207
das, infección por VIH, cuadros depresivos severos, anorexia
nerviosa o enfermedad de Alzheimer. (Osei-Hyiaman, 2007).
Existe actualmente una falta de estudios científicos sobre
la interacción molecular entre los EC y el proceso caquéctico.
Revisaremos a continuación los conocimientos existentes sobre
el SEC en pacientes con desnutrición y la eficacia de la modu-
lación farmacológica de este sistema en las enfermedades ca-
quectizantes.
12.15. Sistema cannabinoide y trastornos de la conducta alimentaria
En la etiología de los trastornos de la conducta alimenta-
ria (TCA) intervienen factores genéticos y ambientales. Entre
los factores genéticos se han investigado como posibles genes
candidatos aquellos que codifican péptidos relacionados con la
regulación de la ingesta alimentaria. Por lo tanto, el SEC como
sistema relevante en dicha regulación es otro candidato para el
estudio.
Estudios de ligamiento genético han identificado al cro-
mosoma 1 como relevante en la genética de los TCA. En el
brazo corto de dicho cromosoma se sitúa el gen que codifica la
enzima FAAH, principal enzima catabólica de los endocannabi-
noides. De este gen se ha descrito un polimorfismo (C385A)
que consiste en el cambio de una base de citosina por adeni-
na, lo que conlleva la conversión de un residuo de prolina en
treonina en la proteína, lo que la convierte en una enzima me-
nos activa (Chiang y cols., 2004). Nosotros hemos investigado
este polimorfismo en una muestra de 47 pacientes con TCA y
98 controles, sin observar diferencias significativas.
Otro gen candidato es el que codifica el receptor CB1, si-
tuado en el brazo largo del cromosoma 6, en el que se ha iden-
tificado un polimorfismo consistente en la repetición de un tri-
plete de bases AAT de 7 a 15 veces, describiéndose 9 formas
alélicas. Un primer estudio en 52 familias de pacientes con
TCA observó una asociación de la anorexia nerviosa purgativa
con una forma alélica y de la anorexia restrictiva con otro alelo
distinto (Siegfried y cols., 2004). En nuestro estudio observa-
mos una falta del alelo 8 y un exceso del alelo 7 en las mujeres
con TCA que no alcanzó la significación estadística posible-
mente por el pequeño tamaño muestral (p=0.1). Por lo tanto,
208
F ARIAS Y JJ GORGOJO
no disponemos aún de datos consistentes que impliquen a fac-
tores genéticos relacionados con el SEC en la etiología de los
TCA.
Un estudio investigó los niveles de AEA y 2-AG en sangre
en pacientes con TCA. Se observó que los niveles de AEA esta-
ban elevados en la anorexia nerviosa y en el trastorno por atra-
cones pero no en la bulimia. Los autores sugieren que la AEA
está implicada en los aspectos reforzantes de las alteraciones
conductuales de la ingesta, pero según esta idea deberían es-
tar alterados dichos niveles también en la bulimia. Además
habría que verificar la procedencia de la AEA medida y como
refleja los niveles plasmáticos de AEA la funcionalidad central
del SEC. De mayor interés es la observación de una correlación
negativa entre niveles de AEA y leptina, lo que sugiere un défi-
cit de leptina en la anorexia nerviosa y una insensibilidad a la
leptina en el trastorno por atracones que explicaría los niveles
elevados de AEA en ambos (Monteleone y cols., 2005).
Respecto al uso de agonistas cannabinoides en los tras-
tornos de la conducta alimentaria, sólo disponemos de un en-
sayo clínico publicado. Este ensayo, doble ciego y aleatorizado
con la administración de THC en 11 pacientes con anorexia
nerviosa, concluyó que el uso de THC era ineficaz y tenía efec-
tos psíquicos adversos (Gross y cols., 1983). De cualquier for-
ma, se ha referido que las dosis usadas de THC eran elevadas
y estas dosis pueden tener un efecto anorexígeno, posiblemen-
te a través de la liberación de CRH.
En resumen, con la información disponible no podemos
decir que el SEC sea relevante en la fisiopatología de los TCA.
12.16. Aplicación en la clínica del efecto orexígeno de los cannabi-
noides
Considerando las evidencias sobre el papel del sistema
cannabinoide en la regulación de la ingesta, se han investigado
las posibilidades terapéuticas de los agonistas cannabinoides
como estimulantes del apetito. Ya hemos hecho referencia a su
uso en un cuadro como la anorexia nerviosa. Otras patologías
donde han sido estudiados son el cáncer y el SIDA. En estas
son frecuentes la pérdida de apetito y la desnutrición severa y
existen escasas alternativas terapéuticas eficaces, por lo que
EFECTOS OREXÍGENOS DE LOS CANNABINOIDES
209
los agonistas cannabinoides son una opción interesante dado
que pueden mejorar el apetito y corregir las alteraciones me-
tabólicas secundarias a la caquexia presente en los cuadros
avanzados, donde aparecen atrofia muscular y del tejido graso,
hiperlipidemia o resistencia insulínica. Los agonistas cannabi-
noides pueden regular positivamente un factor de transcripción
como el SREBP1c que es relevante en la atrofia grasa de la ca-
quexia y corregir la excesiva liberación de citoquinas circulan-
tes resultado de la progresión cancerosa que inhiben la lipogé-
nesis. Tanto la anandamida como los agonistas sintéticos del
receptor CB1 inhiben significativamente la secreción de TNF
en células microgliales de rata estimuladas por lipopolisacári-
dos (Osei-Hyiaman, 2007).
La Cannabis sativa contiene alrededor de 60 cannabinoides,
incluyendo el THC y el cannabidiol (CBD). La mayoría de ensayos
clínicos publicados han evaluado un amplio rango de diferentes
agonistas cannabinoides sintéticos en condiciones muy he-
terogéneas, lo que hace complicada la comparación de los
diferentes resultados. Además en la mayoría de países el uso de
cannabis medicinal es ilegal y por tanto no se dispone de
productos estandarizados. En USA, sólo hay disponibles 2
cannabinoides orales (dronabinol, MarinolR y nabilona, CesametR).
En Canadá está disponible un extracto sublingual de C. Sativa que
contiene THC y CBD (Sativex). En Holanda se dispone de cannabis
legal para uso clínico (Bedrocan, Bedrobinol y Bediol) con un
contenido estandarizado de THC (18%, 13%, y 5%, respec-
tivamente) y CBD (0.8%, 0.2%, y 6%, respectivamente) (Engels y
cols., 2007).
Varios estudios con agonistas cannabinoides sugieren un
efecto orexígeno, observándose un aumento del peso y el tejido
graso en pacientes con SIDA (Abrams y cols., 2003), cáncer
(Jatoi y cols., 2002) o enfermedad de Alzheimer (Volicer y cols.,
1997). Sin embargo, disponemos aún de escasos ensayos clí-
nicos con metodología adecuada para establecer conclusiones
sobre su eficacia y tampoco se disponen de datos fiables sobre
la seguridad y tolerancia de los preparados o cuáles pueden
ser los más idóneos para su uso clínico.
En los últimos años, nuevos avances en la terapia antire-
troviral frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
han originado diversas complicaciones, muchas de las cuales
afectan al hábito corporal. Los síndromes de redistribución
210
F ARIAS Y JJ GORGOJO
grasa han creado un nuevo estigma asociado a estas terapias
emergentes. Sin embargo, la caquexia asociada a la infección
por VIH sigue existiendo, frecuentemente enmascarada por
muchos de los cambios morfológicos que origina la terapia an-
tirretroviral. Varios fármacos estimulantes del apetito pueden
ser utilizados en pacientes con ingesta calórica inadecuada.
Estos agentes típicamente incrementan el peso del paciente en
forma de grasa, con un efecto limitado sobre la masa magra
(Polsky y cols., 2004). En este contexto, varios ensayos clínicos
con agonistas cannabinoides han sido publicados en pacientes
con infección VIH, aunque ninguno ha valorado específicamen-
te el efecto de estos fármacos sobre la lipodistrofia asociada al
tratamiento antirretroviral.
El primer estudio piloto lo realizaron Plasse y cols.,
(1991) con dronabinol oral para corroborar lo que sus enfer-
mos fumadores de marihuana le contaban, de mejoría de ape-
tito, reducción de las nauseas y la ansiedad. El primer ensayo
aleatorizado se debe a Beal y cols., (1995) con un seguimiento
de 42 días de 139 pacientes con SIDA tratados con dronabinol
a dosis de 5mg/día vía oral comparado con placebo, obser-
vando que los pacientes presentaban incremento de apetito,
aunque la tendencia al incremento de peso no fue estadística-
mente significativa. El 75% de los pacientes presentaron efec-
tos secundarios leves-moderados, siendo el más frecuente la
euforia, sin observarse una disminución en la cifra de linfocitos
T ni progresión de la enfermedad. El incremento de peso pue-
de deberse a un aumento de la grasa. Otros estudios confir-
man los efectos estimulantes del apetito en SIDA (Struwe y
cols., 1993) (Tabla 12.2).
Timpone y cols., (1997) en un estudio aleatorio, abierto,
compararon dronabinol (5 mg/día) con megestrol y la combi-
nación de ambos en 52 sujetos con SIDA, indicando una supe-
rioridad del megestrol y efectos secundarios con el dronabinol
como confusión, ansiedad o alucinaciones.
Abrams y cols., (2003), en sujetos con SIDA, exconsumi-
dores de cannabis, compararon dronabinol a dosis de 7.5
mg/día con marihuana fumada (3.95% de THC, tres veces al
día) durante 3 semanas y describieron un mayor incremento
de peso que con el placebo.
Haney y cols., (2005), igualmente observaron un efecto
positivo sobre la ingesta alimentaria en 30 sujetos con SIDA
EFECTOS OREXÍGENOS DE LOS CANNABINOIDES
211
consumidores de cannabis, comparando dronabinol a dosis de
10, 20 y 30mg diarios y marihuana fumada (hasta 3.9% de
THC), de forma aleatoria, con escasos efectos secundarios ex-
cepto para el grupo de 30 mg de dronabinol. El efecto sobre el
aumento de la ingesta fue superior en el grupo de pacientes
con pérdida de masa muscular relevante.
TABLA 12.2
Ensayos clínicos aleatorizados con agonistas
cannabinoides que han evaluado su efecto sobre el apetito.
Estudio Pacientes Diseño del estudio Resultados
Hollister y cols., 1971 24 voluntarios sanos Regelson y cols., 1976 54 pacientes con cáncer dc,cp,a,dx; Gross y cols.,1983 11 pacientes con AN Se incrementó el apetito de
                                                                                             THC 0,35-0,5 mg/kg forma significativa
                                                                                             dc,cp,a,dx; THC significativamente su-
                                                                                             THC 0,1 mg/ Kg /8 perior a placebo. Efectos se-
                                                                                             horas. cundarios limitantes que
                                                                                                   obligó a retirar la medicación
                                                                                                    en un 25 % de casos.
                                                                                                   THC no fue eficaz
Foltin y cols., 1986 9 voluntarios sanos Beal y cols., 1995 139 pacientes con SIDA Jatoi y cols., 2002 469 pacientes con cáncer Strasser y cols., 2006 243 pacientes con cáncer Haney y cols.,2005 30 HIV consumidores Haney y cols., 2007 10 pacientes HIV consu-
                                                                                                                                                                                                                                             midores
dc,cp,a,dx;
THC 7,5-10 mg
cp,a,dx;
THC ( 1,84%, fumado)
dc,cp,a,
dronabinol 2,5 mg/12 h
dc, cp,a
Dronabinol 2.5 mg/12 h
Megestrol 800 mg/d y
combinación de ambos
dc, cp, a
Extracto cannabis
(THC y CBD), THC
2.5 mg
a, cp.
Marihuana fumada
(1.8%, 2.8% y 3.9% de
THC), dronabinol oral
(10, 20 y 30 mg diarios)
dc, cp, a
Marihuana fumada (2%
y 3.9% de THC), dro-
nabinol oral (5, 10 mg)
cada 6 horas, durante 4
días
Se incrementó el apetito de
forma significativa
Dronabinol mejoró el apetito
y disminuyó la nausea de
forma significativa . No hubo
incremento de peso significa-
tivo comparado con placebo.
Megestrol superior
No diferencias en apetito
frente placebo
Aumento de ingesta en 15
pacientes con mayor pérdida
de masa muscular. Buena
tolerancia excepto con dro-
nabinol a 30 mg/día
Ambos productos superiores
al placebo en incremento de
ingesta y de peso
dc:dobleciego;cp: controlado con placebo;a: aleatorio;dx: diseño cruzado
212
F ARIAS Y JJ GORGOJO
Haney y cols., (2007), en 10 pacientes con SIDA consu-
midores de marihuana, realizaron un ensayo clínico, doble cie-
go, controlado con placebo, con diseño intrasujetos, compa-
rando marihuana fumada (2% y 3.9% de THC) y dronabinol
oral (5 y 10 mg) cuatro veces al día durante 4 días. Ambos
compuestos fueron superiores al placebo en mejorar la ingesta
calórica y el peso. Los efectos de la intoxicación eran valorados
positivamente por los sujetos. Describieron un aumento del
número de ingestas aunque no las calorías de cada ingesta y
un aumento de calorías procedentes de grasa, disminuyendo
las de origen proteico. El consumo de marihuana (3.9%) fue
superior en la mejora del sueño. A los 4 días, los pacientes in-
crementaron una media de 1.2 kg con dronabinol y 1.1 kg con
marihuana. A pesar de las dosis elevadas de dronabinol no se
describieron efectos secundarios destacados.
Dejesus y cols., (2007) publican un estudio retrospectivo
con el uso de dronabinol en 117 pacientes HIV positivos segui-
dos durante 3-12 meses. Los autores refieren un aumento de
una media de 1.7 kg en pacientes que usaron dronabinol du-
rante un año y el porcentaje de pacientes con pérdida de apeti-
to descendió un 45% el primer mes.
Respecto a pacientes con cáncer el primer estudio publi-
cado fue el de Regelson y cols., (1976) (Tabla 12.2). Nelson y
cols., (1994), usando dronabinol 7.5 mg diarios en 19 pacien-
tes cancerosos observan una mejoría en 13, con efectos se-
cundarios relevantes en el 20% de estos.
Jatoi y cols., (2002) en un ensayo clínico, doble ciego,
controlado con placebo, con 469 pacientes con cáncer avanza-
do, seguidos durante un tiempo variable según la evolución,
compararon megestrol oral a dosis de 800 mg/día con drona-
binol 5 mg/día y la combinación de ambos. El grupo con me-
gestrol mejoró en el apetito y el peso. La combinación de am-
bos productos no aportó mejores resultados estadísticamente
significativos, aunque en el grupo con ambos fármacos un 11%
más de pacientes presentaron un 10% de incremento de peso
respecto al grupo de megestrol sólo. La tolerancia de dronabi-
nol fue buena. Los autores reconocen y justifican las dosis ba-
jas de dronabinol por el riesgo de posibles efectos secundarios.
Strasser y cols., (2006), compararon extracto de canna-
bis (2.5 mg de THC y 1 mg de cannabidiol) con THC 2.5 mg y
placebo oral en 243 pacientes con cáncer, durante 6 semanas.
EFECTOS OREXÍGENOS DE LOS CANNABINOIDES
213
No observaron diferencias entre grupos, con incremento de
apetito en 73%, 58% y 69% de los pacientes en el grupo de
extracto de cannabis, THC y placebo respectivamente.
También ha sido estudiado el uso de agonistas cannabi-
noides en pacientes con enfermedad de Alzheimer con pérdida
de apetito. En un estudio cruzado y controlado con placebo,
con periodos de tratamiento de 6 semanas de duración, se in-
vestigó el efecto del dronabinol (2.5 mg 2 veces al día) en 15
pacientes con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer que re-
chazaban ingesta oral. Once pacientes completaron el estudio.
El peso corporal se incrementó más durante el tratamiento con
dronabinol que durante el periodo placebo. Los pacientes ga-
naron de media 3.2 y 1.1 kg en el primer y segundo periodo
respectivamente, mientras que con placebo ganaron 2.1 y 0.8
kg. El dronabinol redujo la severidad de la alteración del com-
portamiento. Los efectos adversos no requirieron la retirada
del tratamiento (Volicer y cols., 1997).
Recientemente se ha publicado otro estudio, observacio-
nal y retrospectivo, en 28 ancianos con pérdida de peso, en el
que el dronabinol oral durante 12 semanas mejoró el peso en
un 53% de los pacientes, con una media de aumento de 1.4
kg, aunque 11 pacientes perdieron peso (Wilson y cols., 2007).
Por lo tanto, son necesarios más ensayos clínicos
metodológicamente adecuados para poder valorar la posible
utilidad clínica de los agonistas cannabinoides como estimulantes
del apetito y en el tratamiento de los cuadros caquécticos de
pacientes graves, valorar dosis adecuadas de estos, perfilar el
perfil de tolerancia y los preparados idóneos. Los ensayos clínicos
deberían ser aleatorizados, doble ciego, con principios activos
estandarizados y con un tamaño muestral y duración suficientes
para valorar no sólo cambios ponderales sino tambièn variables
pronósticas. Se deberían controlar estrictamente, además de la
ingesta calórica y la actividad física, los cambios en la
composición corporal para determinar el compartimento corporal
que experimenta un mayor incremento. En la era de la moderna
terapia antirretroviral, un interesante campo de investigación
puede ser la utilidad de los agonistas cannabinoides en la
lipodistrofia asociada al VIH.
214
F ARIAS Y JJ GORGOJO
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Potencial del sistema
cannabinoide en el tratamiento
de la adicción a las drogas
13
F. Barrendero y R. Maldonado
13.1. Introducción
La drogadicción es una enfermedad psiquiátrica que se
caracteriza por el consumo abusivo de una sustancia con el fin
de obtener una sensación de bienestar y/o prevenir las
consecuencias negativas de su abstinencia, y que conlleva una
búsqueda compulsiva de la droga, una pérdida de control en el
consumo a pesar de las consecuencias negativas del mismo y
recaídas sucesivas incluso tras largos periodos de abstinencia
(Camí y Farré, 2003). Todas las drogas de abuso son capaces
de iniciar el proceso adictivo debido a que poseen propiedades
reforzantes. Sin embargo, otros procesos diferentes al refuerzo
son los responsables del mantenimiento de la adicción,
incluyendo las consecuencias negativas de la abstinencia y las
diferentes situaciones que facilitan la recaída en la adicción
como el estrés, la re-exposición a la droga y los estímulos
condicionados asociados a la misma (Koob y LeMoal, 2008).
Una diversa variedad de compuestos que producen efectos
farmacológicos muy diferentes son capaces de inducir un proceso
adictivo entre los que se incluye a los opiáceos, psicoestimulantes,
cannabinoides, alcohol y nicotina entre otros. El mecanismo de
acción por el cual estos compuestos inducen sus efectos
farmacológicos es también muy diverso e implica a diferentes
sistemas neuroquímicos y estructuras cerebrales. Sin embargo,
todas estas drogas producen alteraciones similares en
determinados sistemas neuroquímicos en estructuras cerebrales
bien definidas que conducen al desarrollo de la adicción (Nestler,
2005). En este sentido, múltiples estudios han demostrado la
existencia de mecanismos neurobiológicos comunes para el
220
F BARRENDERO Y R MALDONADO
desarrollo de los procesos adictivos inducidos por las diferentes
drogas de abuso. Así, el sistema dopaminérgico mesolímbico, el
sistema opioide y los circuitos cerebrales responsables de las
respuestas al estrés desempeñan un papel crucial en el desarrollo
de todas las adicciones. Todas las drogas de abuso producen
cambios adaptativos en estos sistemas neuroquímicos que
originan importantes alteraciones en los circuitos cerebrales
responsables de la motivación y el refuerzo (Koob y LeMoal, 2008).
El circuito mesocorticolímbico representa la estructura cerebral
común para los efectos reforzantes producidos por las diferentes
drogas de abuso a través de la activación de los sistemas
dopaminérgico y opioide localizados en dicho circuito (Maldonado,
2003). Los principales componentes de estas vías del refuerzo son
el área tegmental ventral, que contiene los cuerpos de las neuronas
dopaminérgicas y las áreas de proyección de dichas neuronas
ubicadas en la zona anterior del cerebro y que incluyen el núcleo
accumbens, la amígdala, los tubérculos olfatorios y el cortex
límbico y prefrontal (Wise, 2004). Estos mismos circuitos
cerebrales también se encuentran implicados en los efectos
motivacionales negativos que se asocian a la abstinencia de las
diferentes drogas de abuso (Koob y LeMoal, 2008). Por otra parte,
el sistema dopaminérgico mesolímbico recibe información
procedente del cortex cerebral y de otras estructuras superiores
implicadas en las funciones cognitivas. La liberación de dopamina
en estas estructuras del cerebro anterior ha sido propuesta como
una de las principales señales neuroquímicas relacionadas con el
aprendizaje. Los cambios plásticos producidos por las drogas en
estas proyecciones del sistema límbico contribuyen en el
mantenimiento del proceso adictivo al consolidar las conductas
dirigidas hacia la búsqueda de los estímulos recompensantes
(Hyman y Malenka, 2001; Kauer, 2004). Los circuitos cerebrales
implicados en las respuestas al estrés también participan por su
parte en los mecanismos comunes implicados en los efectos
negativos de la abstinencia, los cuales juegan un papel
fundamental en los procesos de recaída al consumo de drogas
(Piazza y LeMoal, 1998). Sin embargo, los diferentes mecanismos
que participan en el sustrato neurobiológico de los procesos
adictivos no han sido aún completamente elucidados. Esta revisión
está centrada en los recientes hallazgos que demuestran la
participación del sistema endocannabinoide en el sustrato común
POTENCIAL DEL SISTEMA CANNABINOIDE EN ... A LAS DROGAS
221
responsable de los procesos de adicción a las diferentes drogas de
abuso.
13.2. Sistema endocannabinoide y el circuito de recompensa
El sistema endocannabinoide está constituido por recep-
tores cannabinoides, ligandos endógenos y diversas proteínas
responsables de su síntesis y degradación. Hasta el presente
momento se han clonado dos receptores para cannabinoides,
CB1 y CB2, ambos pertenecientes a la superfamilia de recepto-
res acoplados a proteínas G caracterizados por la presencia de
siete dominios transmembrana. El receptor CB1 se localiza en
el SNC y diversos tejidos periféricos, mientras que el CB2 se
encuentra fundamentalmente en células del sistema inmune,
aunque de forma reciente se ha identificado también en neuro-
nas del tallo cerebral, corteza y cerebelo (Van Sickle y cols.,
2005; Ashton y cols., 2006; Gong y cols., 2006). Un nuevo re-
ceptor, GPR55, ha sido identificado como el posible tercer re-
ceptor cannabinoide en base a evidencias farmacológicas (Ba-
ker y cols., 2006). La anandamida y el 2-araquidonil glicerol
son los cannabinoides endógenos mejor caracterizados hasta
la fecha y se comportan como neuromoduladores, actuando
como mensajeros retrógrados, en gran cantidad de procesos
fisiológicos (Wilson y Nicoll, 2002). Así, los endocannabinoides
liberados tras una despolarización a partir de neuronas postsi-
nápticas activan receptores CB1 presentes en neuronas presi-
nápticas. Esta activación presináptica de los receptores canna-
binoides implica la inhibición de la liberación de los
neurotransmisores, excitadores o inhibidores, presentes en esa
neurona. Esta vía retrógrada de control ha sido descrita ini-
cialmente en el caso de la activación sináptica de receptores
metabotrópicos de glutamato del grupo I y de receptores de
dopamina D2 (Melis y cols., 2004; Jung y cols., 2005).
Diferentes estudios indican que el sistema cannabinoide
endógeno representa un nuevo candidato para el sustrato co-
mún de las propiedades reforzantes inducidas por las diferen-
tes drogas de abuso (Maldonado y cols., 2006). En este senti-
do, los receptores cannabinoides CB1 están expresados de
forma abundante en los circuitos de recompensa cerebrales.
Las neuronas dopaminérgicas de la vía mesocorticolímbica es-
222
F BARRENDERO Y R MALDONADO
tán controladas por transmisores excitadores e inhibidores que
a su vez son modulados por la actividad de los receptores CB1.
De esta forma, los endocannabinoides liberados tras una des-
polarización a partir del núcleo accumbens y del área tegmen-
tal ventral modulan las aferencias GABAérgicas y glutamatérgi-
cas que actúan sobre las neuronas mesolímbicas, actuando
como mensajeros retrógrados a través de la activación de los
receptores CB1. La presencia de receptores CB1 en otras es-
tructuras relacionadas con la motivación y el refuerzo tales
como la amígdala y el hipocampo parecen contribuir también a
esta función del sistema endocannabinoide (Katona y cols.,
2001). Además, los endocannabinoides participan de igual
manera en la regulación de la plasticidad sináptica en el sis-
tema mesolímbico. De esta forma, los endocannabinoides in-
ducen depresión a largo plazo (LTD) en las sinapsis glutama-
térgicas del núcleo accumbens (Robbe y cols., 2002; Mato y
cols., 2008) así como en sinapsis inhibitorias del hipocampo y
de la amígdala (Chevaleyre y cols., 2007). Estos efectos sobre
la plasticidad son importantes en los procesos de aprendizaje
relacionados con la conducta adictiva.
El sistema endocannabinoide constituye el sitio de acción
primario sobre el que actúan los cannabinoides para inducir
sus propiedades adictivas. Sin embargo, este sistema desem-
peña un papel más general en la modulación del circuito de re-
compensa. De acuerdo con esta hipótesis y como se describe
en el presente capítulo, el sistema cannabinoide endógeno par-
ticipa en las propiedades reforzantes y adictivas de las princi-
pales drogas de abuso.
13.3. Sistema endocannabinoide y adicción a la nicotina
La adicción a la nicotina es un proceso complejo tanto
desde el punta de vista neuroquímico como comportamental que
implica a diferentes sistemas de neurotransmisión, entre ellos, el
endocannabinoide (Le Foll y cols., 2008). Estudios farmacológicos
indican que dosis subefectivas de nicotina y THC producen efectos
reforzantes en el modelo de la preferencia de plaza condicionada
cuando ambas drogas se administran conjuntamente (Valjent y
cols., 2002). Además, las propiedades reforzantes de la nicotina
se bloquean en ratones knockout carentes del receptor
POTENCIAL DEL SISTEMA CANNABINOIDE EN ... A LAS DROGAS
223
cannabinoide CB1 (Castañé y cols., 2002). Por el contrario, los
mismos ratones mutantes son capaces de autoadministrarse
nicotina (Cossu y cols., 2001), aunque en un modelo de
autoadministración aguda en el que a los animales se les restringe
el movimiento y que, por lo tanto, no evalúa el mantenimiento de
una respuesta estable de autoadministración de la droga. Los
estudios farmacológicos que han utilizado el antagonista de los
receptores CB1 rimonabant han confirmado el papel de estos
receptores en los procesos de adicción a la nicotina. Así, el
rimonabant reduce tanto la autoadministración de nicotina (Cohen
y cols., 2002) como la preferencia de plaza condicionada inducida
por la misma en ratas (Le Foll y Goldberg, 2004). No obstante, el
efecto del rimonabant sobre la preferencia de plaza inducida por
la nicotina no se observa si se evalúa 3 ó 12 semanas después de
la fase inicial de condicionamiento (Forget y cols., 2005). El
sistema endocannabinoide también media la recaída en la
conducta de búsqueda de nicotina tras la abstinencia provocada
por la presentación de un estímulo asociado a la droga. Así, en
estudios llevados a cabo en ratas, el rimonabant atenúa la recaída
inducida por la influencia de estos estímulos ambientales (Cohen y
cols. 2005). Este efecto se ha relacionado recientemente con
estructuras corticolímbicas tales como la amígdala basolateral, la
corteza prelímbica y el núcleo accumbens (Kodas y cols., 2007).
Por el contrario, los receptores CB1 no participan en el desarrollo
de la dependencia física inducida por la nicotina ya que el
rimonabant no precipita manifestaciones de abstinencia física en
ratones dependientes de la nicotina (Balerio y cols., 2004). Las
manifestaciones somáticas de la abstinencia nicotínica tampoco
se modifican en ratones deficientes en el receptor cannabinoide
CB1 (Castañé y cols., 2002). Los efectos de los endocannabinoides
sobre las propiedades reforzantes de la nicotina se relacionan con
la modulación que éstos ejercen sobre el sistema dopaminérgico
mesolímbico. Los estudios de microdiálisis in vivo muestran que el
rimonabant bloquea el incremento en los niveles extracelulares de
dopamina en el núcleo acumbens inducido por la administración
aguda de nicotina (Cohen y cols., 2002). De acuerdo con todos
estos hallazgos procedentes de la investigación básica, los
ensayos clínicos en fase III revelan que el rimonabant es efectivo
en el cese del consumo del tabaco (STRATUS-North America y
STRATUS-world-wide) y puede producir una fuerte tendencia en el
cese de esta adicción en una población de mayor consumo de
224
F BARRENDERO Y R MALDONADO
tabaco diario (STRATUS-Europe). Un estudio reciente ha
relacionado la existencia de polimorfimos en el gen para el
receptor CB1 con la vulnerabilidad para desarrollar una
dependencia de nicotina (Chen y cols., 2008). En general, todos
estos resultados sugieren que los receptores cannabinoides CB1
representan una nueva diana potencial para el tratamiento de la
adicción al tabaco.
13.4. Sistema endocannabinoide y adicción al alcohol
Los cannabinoides y el alcohol activan circuitos de re-
compensa similares y los receptores cannabinoides CB1 tam-
bién parecen regular las propiedades reforzantes del alcohol.
Así, la administración aguda de agonistas cannabinoides esti-
mula el consumo voluntario de alcohol en ratas Sardinian ge-
néticamente seleccionadas por su preferencia al alcohol (sP) y
en ratas Wistar (Colombo y cols., 2002). En la misma línea, el
bloqueo de los receptores CB1 reduce el consumo de alcohol en
ratones C57BL/6 y en ratas sP y Wistar. En general, los resul-
tados obtenidos con los ratones knockout para el receptor CB1
han confirmado los datos farmacológicos previos ya que se ha
descrito una reducción del consumo de alcohol así como un
bloqueo de la preferencia de plaza inducida por esta droga en
dichos animales knockout (Thanos y cols., 2005). Los recepto-
res CB1 también intervienen en los procesos de recaída al con-
sumo de alcohol tras periodos de abstinencia (Alen y cols.,
2008). Así, la exposición al agonista cannabinoide sintético
WIN 55,212-2 o al THC induce la recaída al consumo de alco-
hol en ratas abstinentes (López-Moreno y cols., 2004; McGre-
gor y cols., 2005), mientras que el rimonabant reduce el resta-
blecimiento de un comportamiento de búsqueda de alcohol
inducido por estímulos condicionados (Cippitelli y cols., 2005).
El mecanismo por el cual el sistema endocannabinoide contro-
la las propiedades reforzantes del alcohol también implica una
modulación del sistema dopaminérgico mesolímbico. En efec-
to, el alcohol no incrementa los niveles extracelulares de do-
pamina en el núcleo accumbens en los ratones knockout defi-
cientes en el receptor CB1, como fue demostrado mediante
estudios de microdiálisis in vivo (Hungund y cols., 2003). Resul-
tados similares se observaron cuando los ratones sin mutación
POTENCIAL DEL SISTEMA CANNABINOIDE EN ... A LAS DROGAS
225
eran pretratados con rimonabant antes de la administración de
alcohol (Hungund y cols., 2003). A pesar de todas las eviden-
cias que relacionan al sistema endocannabinoide con la adic-
ción alcohólica todavía disponemos de escasos datos clínicos
sobre el posible uso de antagonistas cannabinoides en el tra-
tamiento de esta adicción. Los resultados de los estudios clíni-
cos en curso con rimonabant para el tratamiento del alcoho-
lismo podrán aportar nuevos datos de interés.
13.5. Sistema endocannabinoide y adicción a los opioides
Existen numerosos estudios en la literatura científica acerca
de la existencia de interacciones funcionales de carácter
bidireccional entre los sistemas cannabinoide y opioide. Además,
ambos sistemas participan en los circuitos neuronales
responsables de la mediación de las propiedades adictivas de las
principales drogas de abuso. Los receptores cannabinoides CB1
desempeñan un importante papel en la regulación de las
propiedades reforzantes de los opioides. Así, la autoadministración
intravenosa de morfina y la preferencia de plaza inducida por este
mismo opioide son bloqueadas en los ratones knockout deficientes
del receptor CB1 (Ledent y cols., 1999; Martin y cols., 2000). El
antagonista cannabinoide rimonabant también bloquea ambas
respuestas opioides en ratones sin la citada mutación (De Vries y
cols., 2003). Los efectos de este antagonista cannabinoide sobre la
autoadministración de heroína son más pronunciados cuando se
incrementa el esfuerzo requerido para la obtención de una infusión
de la droga. En este sentido, el rimonabant reduce de forma
importante la autoadministración de heroína bajo un protocolo de
razón progresiva (en el que las respuestas requeridas para
conseguir una infusión de la droga aumentan progresivamente
durante la sesión de autoadministración), mientras que el efecto
resulta más modesto en un protocolo de razón fija 5 (en el que se
requieren 5 respuestas para obtener una inyección de la droga) y
casi desaparece en un protocolo de razón fija 1 (una infusión de
droga obtenida por cada respuesta en el manipulando activo)
(Solinas y cols., 2003). El rimonabant también inhibe el
comportamiento de búsqueda de heroína tras un largo periodo de
abstinencia, mientras que el agonista cannabinoide HU-210
restablece esta respuesta de búsqueda (De Vries y cols., 2003;
226
F BARRENDERO Y R MALDONADO
Fattore y cols., 2003). A pesar de que los efectos reforzantes de los
cannabinoides y opioides se basan en su efecto facilitador de la
transmisión dopaminérgica mesolímbica, el rimonabant no
modifica el incremento de la liberación de dopamina en el núcleo
accumbens inducido por la heroína (Caille y Parsons, 2003).
Diversos estudios también demuestran la existencia de
dependencia cruzada entre compuestos de naturaleza
cannabinoide y opioide. Así, el rimonabant induce signos
somáticos de abstinencia en animales dependientes de la morfina
(Navarro y cols., 1998). De acuerdo con estos datos, el síndrome
de abstinencia a la morfina es menor en ratones que carecen de
los receptores CB1 (Ledent y cols., 1999). El síndrome de
abstinencia física tanto a los opioides como a los cannabinoides
se asocia con cambios compensatorios en la vía del AMPc,
aunque las estructuras cerebrales involucradas parecen ser
diferentes según la droga de que se trate (Nestler, 2004).
Cambios en la actividad de la vía de las MAP quinasas también se
han relacionado con el desarrollo de la dependencia física a
ambas drogas (Rubino y cols., 2005). Por consiguiente, el sistema
endocannabinoide parece ser crucial tanto para la mediación de
las propiedades reforzantes como para el desarrollo de la
dependencia física de opioides. La existencia de interacciones
bidireccionales entre los sistemas cannabinoide y opioide
proporciona una base neurobiológica para esta función del
sistema endocannabinoide.
13.6. Sistema endocannabinoide y adicción a los psicoestimulantes
El mecanismo de acción de los psicoestimulantes se
diferencia de otras drogas de abuso en que actúan directamente
sobre los terminales dopaminérgicos del sistema mesolímbico.
Los psicoestimulantes incrementan la actividad de las neuronas
dopaminérgicas uniéndose directamente, entre otros, al
transportador de dopamina inhibiendo de esta manera la
recaptación de la misma. Este mecanismo en particular es
importante para comprender el papel específico del sistema
endocannabinoide en las propiedades reforzantes de los
psicoestimulantes (Wiskerke y cols., 2008). Diversas respuestas
comportamentales inducidas por la administración tanto aguda
como crónica de psicoestimulantes no se modifican en los ratones
POTENCIAL DEL SISTEMA CANNABINOIDE EN ... A LAS DROGAS
227
knockout deficientes en los receptores cannabinoides CB1. Así, la
preferencia de plaza y la sensibilización a la actividad locomotora
inducidas por la cocaína se mantienen en estos ratones mutantes
(Martin y cols., 2000). La autoadministración de cocaína y
anfetamina tampoco se modifica en estos animales bajo un
protocolo de autoadministración aguda en el que se restringe el
movimiento de los roedores (Cossu y cols., 2001). Estos resultados
iniciales sugieren que los receptores CB1 no están involucrados en
los efectos reforzantes primarios de los psicoestimulantes. Un
estudio reciente llevado a cabo en ratones deficientes en el receptor
CB1 ha aportado nuevos datos de interés sobre la interacción entre
los psicoestimulantes y el sistema endocannabinoide (Soria y cols.,
2005). Así, la adquisición de una respuesta operante de auto-
administración de cocaína se ve afectada en estos ratones sobre
todo cuando aumenta el esfuerzo requerido para obtener una
infusión de la droga. Además, el esfuerzo máximo que el animal
es capaz de realizar para obtener una infusión de cocaína,
evaluado mediante un protocolo de razón progresiva, disminuye
de manera importante en los ratones mutantes lo que indica una
motivación menor por el consumo de la droga en ausencia del
receptor CB1 (Soria y cols., 2005). Un resultado similar se obtiene
bajo estas mismas condiciones cuando se realiza un pre-
tratamiento con rimonabant en animales sin mutación (Soria y
cols., 2005). De acuerdo con estos resultados, la autoadmi-
nistración intravenosa de MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina)
o éxtasis se bloquea en animales knockout deficientes en el
receptor CB1, aunque la preferencia de plaza inducida por esta
misma droga es similar en ratones knockout y en los que carecen
de esta mutación (Touriño y cols., 2008). En conjunto, estos datos
indican que el receptor CB1 podría jugar un importante papel en la
consolidación del proceso adictivo inducido por los psico-
estimulantes. Los receptores CB1 parecen estar igualmente impla-
cados en los procesos de recaída a la cocaína. Así, el agonista
cannabinoide HU-210 induce recaída a la búsqueda de cocaína
tras un largo periodo de abstinencia, mientras que el rimonabant
atenúa la recaída al consumo de cocaína asociada tanto a factores
ambientales como a un nuevo contacto con la droga (De Vries y
cols., 2001).
Los mecanismos precisos por lo cuales el sistema
endocannabinoide modula las propiedades reforzantes de los
psicoestimulantes parecen ser independientes de la activación
228
F BARRENDERO Y R MALDONADO
directa de la vía mesolímbica dopaminérgica. Así, el incremento
en los niveles extracelulares de dopamina inducido por la
cocaína y el MDMA en el núcleo accumbens no se modifica en
los ratones knockout CB1 (Soria y cols., 2005; Touriño y cols.,
2008). La activación del circuito mesolímbico es esencial para
que los psicoestimulantes establezcan sus efectos reforzantes
primarios y, como hemos indicado con anterioridad, los
receptores cannabinoides CB1 no parecen participar en este
proceso. La modulación del sistema endocannabinoide en el
proceso de motivación necesaria para mantener la auto-
adminsitración de cocaína y de MDMA debe involucrar otros
sistemas neuroquímicos distintos, también implicados en este
complejo proceso adictivo. De acuerdo con esta hipótesis, la
anfetamina produce LTD en la amígdala por un mecanismo
independiente a la dopamina y que involucra la liberación de
endocannabinoides y activación de los receptores CB1 (Huang y
cols., 2003). En resumen, aunque los endocannabinoides no
participan en los efectos reforzantes primarios de los psico-
estimulantes, son importantes para el mantenimiento de la
conducta adictiva posiblemente a través de la modulación de los
cambios en los procesos sinápticos inducidos por estas drogas.
13.7. Mecanismos involucrados en la modulación del circuito de
recompensa por los endocannabinoides
Los receptores cannabinoides CB1 están presentes en
diferentes regiones del circuito de recompensa del cerebro, entre
ellas el área tegmental ventral y el núcleo accumbens, así como en
distintas estructuras que proyectan a estos núcleos tales como la
corteza prefrontal, la amígdala central y el hipocampo. Los
endocannabinoides, actuando como mensajeros retrógrados, mo-
dulan las proyecciones glutamatérgicas excitatorias y GABAérgicas
inhibitorias sobre el área tegmental ventral así como las
proyecciones glutamatérgicas que alcanzan el núcleo accumbens
(Lupica y Riegel, 2005) (Fig. 13.1). En primer lugar, la activación
de los receptores CB1 presentes en los terminales de las neuronas
GABAérgicas en el área tegmental ventral inhiben la transmisión
GABAérgica, eliminando así este freno inhibitorio sobre las
neuronas dopaminérgicas. Las proyecciones glutamatérgicas que
partiendo de la corteza prefrontal alcanzan el área tegmental
POTENCIAL DEL SISTEMA CANNABINOIDE EN ... A LAS DROGAS
229
ventral y el núcleo accumbens serían moduladas de igual
manera por el sistema endocannabinoide. El efecto final de la
modulación del sistema endocannabinoide sobre la actividad
dopaminérgica del sistema límbico dependerá del balance
funcional entre estos factores excitatorios e inhibitorios, ambos
frenados por los endocannabinoides bajo diferentes condiciones
fisiológicas.
El efecto modulador que ejerce el sistema endocannabinoide
sobre los efectos reforzantes primarios de las drogas de abuso
podría ser dependiente de la liberación de endocannabinoides en
el área tegmental ventral (Lupica y Riegel, 2005) (Fig. 13.1). Así, el
sistema endocannabinoide parece estar involucrado en los efectos
reforzantes primarios de los cannabinoides, opioides, nicotina y
alcohol porque estas drogas inducen la despolarización de las
neuronas dopaminérgicas haciendo así posible la liberación de
endocannabinoides en el área tegmental ventral. Sin embargo, los
psicoestimulantes incrementan los niveles de dopamina en el
núcleo acumbens actuando directamente en este núcleo sobre los
terminales axónicos dopaminérgicos. Este mecanismo de acción
impide la liberación de endocannabinoides en el área tegmental
ventral y, por tanto, podría explicar que la ausencia de los
receptores CB1 no modifique las propiedades reforzantes primarias
de los psicoestimulantes (Le Foll y Goldberg, 2005; Lupica y
Riegel, 2005). Además, el tratamiento crónico con THC, nicotina o
alcohol incrementa el contenido de endocannabinoides en es-
tructuras límbicas, mientras que la administración crónica de
cocaína reduce el contenido de 2-araquidonil glicerol en estas mis-
mas áreas cerebrales, lo que indica que ambos grupos de drogas
regulan de manera diferente la transmisión endocannabinoide
(González y cols., 2002a). En este mismo sentido, la administración
crónica de cocaína, a diferencia de la de etanol y nicotina, disminuye
los niveles de ARNm para el receptors CB1 en diversas estructuras
cerebrales (González y cols., 2002b).
Por otra parte, el sistema endocannabinoide modula la
motivación por la búsqueda de psicoestimulantes y opioides por
un mecanismo independiente de la liberación de dopamina en el
núcleo accumbens. Los receptores CB1 están presentes en la
corteza prefrontal, estructura que constituye un nexo de unión
para la integración sensorial, el procesamiento emocional y las
experiencias hedónicas. Esta región cerebral es un componente
importante del fenómeno adictivo ya que está involucrada en la
230
F BARRENDERO Y R MALDONADO
consolidación del refuerzo y su transformación en una experiencia
hedónica (Kringelbach, 2005), pudiendo los endocannanbinoides
ejercer un importante papel en este proceso.
Figura 13.1.: Lugares posibles de actuación de los endocannabinoides en
la modulación de los efectos reforzantes de las drogas de abuso. En el
área tegmental ventral (VTA), los receptores cannabinoides CB1 están
localizados a nivel presináptico sobre neuronas glutamatérgicas y
GABAérgicas. Por el contrario, las neuronas dopaminérgicas del VTA no
sintetizan receptores cannabinoides CB1. La activación de estos
receptores en el VTA por los endocannabinoides inhibe la liberación de
GABA, eliminando así el efecto inhibitorio de estas células GABAérgicas
sobre las neuronas dopaminérgicas. Además, el incremento en la
actividad de las neuronas dopaminérgicas induce la liberación de
endocannabinoides a partir de las mismas, los cuales, actuando como
mensajeros retrógrados sobre receptores CB1 presinápticos inhiben tanto
las proyecciones GABAérgicas inhibitorias como las glutamatérgicas
excitatorias que proyectan sobre estas neuronas dopaminérgicas. Las
proyecciones glutamatérgicas desde la amígdala basolateral (BLA) y el
hipocampo (HIP), involucradas en procesos de motivación y memoria
relacionados con los efectos reforzantes de las drogas, están también
POTENCIAL DEL SISTEMA CANNABINOIDE EN ... A LAS DROGAS
231
bajo el control de los receptores CB1 a través de un efecto inhibitorio
sobre neuronas presinápticas inhibitorias que liberan GABA y
colecistoquinina (CCK). En el núcleo accumbens (NAc), los
endocannabinoides se comportan como mensajeros retrógrados actuando
principalmente sobre receptores CB1 localizados en terminales axónicos
de neuronas glutamatérgicas. La inhibición de la liberación de glutamato
produce una inhibición posterior de las neuronas GABAérgicas que se
originan en el NAc y proyectan al VTA, activando así de forma indirecta
a las neuronas dopaminérgicas del VTA. Los endocannabinoides también
participan en procesos de plasticidad sináptica dentro del VTA. Así, la
activación repetida de aferencias glutamatérgicas que alcanzan el NAc
produce depresión a largo plazo (LTD) de esta transmisión excitatoria.
Este efecto depende tanto de endocannabinoides como de receptores CB1
(Robbe y cols., 2002). La exposición crónica (Hoffman y cols., 2003) o
incluso aguda de THC (Mato y cols., 2004) modifica esta forma de
plasticidad sináptica, la cual es importante para el desarrollo de los
procesos adictivos. La liberación de endocannabinoides en el VTA
participa en la modulación de los efectos reforzantes de las drogas
(Lupica y Riegel, 2005) lo que explicaría el papel de los receptores CB1
en las propiedades reforzantes de los opiáceos, etanol, THC y nicotina.
En cambio, los receptores CB1 no participarían en los efectos reforzantes
primarios de los psicoestimulantes al actuar directamente sobre los
terminales axónicos dopaminérgicos en el NAc. Finalmente, los
receptores CB1 localizados sobre las proyecciones glutamatérgicas que
parten de la corteza prefrontal (PFC) serían importantes en la
modulación de la motivación por la búsqueda de la droga.
La identificación reciente de los receptores CB2 en el cerebro
representa un sitio de acción alternativo para los endocanna-
binoides. Estos receptores CB2 son funcionalmente activos ya que su
estimulación, junto con la de los CB1, inhibe el vómito inducido por
la morfina 6 glucurónico a nivel central. Aunque se requerirán
estudios en el futuro para elucidar el posible papel de estos
receptores durante el proceso adictivo, una revisión reciente indica
que los receptores CB2 podrían proporcionar nuevas dianas de
actuación en procesos relacionados con la depresión y el abuso de
sustancias (Onaivi y cols., 2008).
13.8. Conclusiones
El sistema endocannabinoide participa en las propiedades
adictivas de las principales drogas de abuso a través de, al menos,
232
F BARRENDERO Y R MALDONADO
tres mecanismos complementarios. En primer lugar, este sistema
está involucrado directamente en las propiedades reforzantes
primarias de los cannabinoides, la nicotina, el alcohol y los
opioides a través de los efectos de dichas drogas sobre la
transmisión mesolímbica dopaminérgica. En segundo lugar, el
sistema cannabinoide participa en la motivación por la búsqueda
de la droga por un mecanismo independiente de la dopamina,
como se ha demostrado para los psicoestimulantes y los opioides.
Finalmente, este sistema está implicado en la recaída a la
conducta adictiva asociada a los estímulos ambientales y al nuevo
contacto con la droga, actuando sobre la plasticidad sináptica que
subyace a los procesos de memoria. Con el objeto de clarificar los
mecanismos precisos involucrados en estas funciones del sistema
endocannabinoide se precisarán futuras investigaciones que
aporten nuevos datos y permitan esclarecer el alcance de estos
mecanismos. Los antagonistas CB1 podrían representar una nueva
generación de compuestos para tratar un amplio rango de
procesos adictivos. Las compañías farmacéuticas han centrado el
interés de estos compuestos en el tratamiento de la dependencia
al tabaco y de otras enfermedades tales como la obesidad y el
riesgo cardiovascular. La posible aplicación de antagonistas CB1
para el tratamiento de la adicción a otras drogas requiere ser
confirmada con nuevos ensayos clínicos que esperamos puedan
ser desarrollados en un futuro próximo.
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Relación del sistema
cannabinoide con la fisiopatología
y el tratamiento de la esquizofrenia
14
J.A. Ramos Atance, E. De Lago Femia y M. García Arencibia
14.1. Cannabia y esquizofrenia
Es de sobra conocido que el consumo de cannabis puede
conducir en algunos casos a la aparición de trastornos psicóti-
cos. El que estos efectos no tengan lugar en todos los consu-
midores parece deberse a que el 9-tetrahidrocannabinol ( 9-
THC) no actúa de la misma forma en todos ellos. La actuación
de este compuesto sobre las personas afectadas se produciría
sobre un sistema cannabinoide con una funcionalidad anóma-
la. Esta alteración puede deberse a algún fallo intrínseco al
mecanismo de actuación del sistema cannabinoide. Pero tam-
bién puede ser el resultado de la actividad anómala de otros
sistemas de neurotransmisión, como el dopaminérgico, el glu-
tamatérgico o el GABAérgico. En este caso, la interacción de
estos sistemas con el cannabinoide, sería diferente a la que
tendría lugar en condiciones normales, lo que conduciría, de
una manera indirecta, a la modificación de la actividad de este
último.
La alteración producida en la funcionalidad del sistema
cannabinoide no sería tanto el resultado del consumo de can-
nabis, sino la consecuencia de algo que ya estaba presente en
el individuo. Bien desde antes del comienzo de la enfermedad,
o bien como resultado de alguna de las alteraciones neurona-
les que se producen a lo largo de su desarrollo. En este caso el
9
-THC incidiría sobre un sistema cannabinoide alterado, por
lo que el resultado de su actuación sería diferente del produci-
do en condiciones fisiológicas normales (Ramos y cols., 2007).
240
JA RAMOS ATANCE, E DE LAGO FEMIA Y M GARCÍA ARENCIBIA
14.2. ¿Qué es la esquizofrenia?
La esquizofrenia es un desorden discapacitante de carác-
ter psiquiátrico que aparece al comienzo de la edad adulta,
con mayor frecuencia y con efectos mas severos en el hombre
que en la mujer. Se cree que la etiología de esta enfermedad
esta asociada a perturbaciones producidas durante el desarro-
llo del sistema nervioso central, que suelen permanecer silen-
tes hasta la pubertad, lo que sugiere que la maduración post-
natal del cerebro precipita su aparición. La maduración del
cerebro adolescente podría verse afectada por la presencia de
ciertas anomalías producidas durante el desarrollo, que contri-
buirían a la patofisiología de la esquizofrenia. Esta idea es
apoyada por estudios de imagen cerebral y datos procedentes
de cerebros de pacientes esquizofrénicos, que apuntan a fallos
en algunos procesos del desarrollo como la neurogénesis, la
proliferación o la diferenciación neuronal, la migración y la si-
naptogénesis (Rapoport y cols., 2005).
Se piensa que la esquizofrenia es el resultado de una se-
rie de interacciones sinérgicas entre genes, denominados de
riesgo, que presentan alteraciones funcionales en las que tam-
bién pueden estar implicadas determinadas situaciones am-
bientales. La alteración de la actividad de neurotransmisores,
como dopamina, glutámico, GABA o acetilcolina, conduce a la
aparición de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Respecto a su etiología se ha postulado que la hiperacti-
vidad dopaminérgica de las proyecciones que van del mesencé-
falo al núcleo accumbens se relaciona con los síntomas positi-
vos de la enfermedad y la hipoactividad tanto dopaminérgica
como glutamatérgica presente en la corteza prefrontal, lo esta
con los síntomas negativos (Lisman y cols., 2008).
La dopamina fue el primer neurotransmisor implicado en
la esquizofrenia. Los antagonistas de los receptores D2 redu-
cen los síntomas positivos, a la vez que el tratamiento estándar
de la enfermedad sigue basándose en el antagonismo directo
o indirecto del sistema dopaminérgico.
El posterior descubrimiento de que el estado hiperdopa-
minérgico podría ser una consecuencia de una hipofunción del
receptor glutamatérgico NMDA, amplió el conocimiento sobre
la complejidad del problema. También sirvió para explicar la
capacidad de dos antagonistas de este receptor, fenciclidina
RELACIÓN DEL SISTEMA CANNABINOIDE CON... LA ESQUIZOFRENIA
241
(PCP) y ketamina, para inducir un espectro de síntomas positi-
vos, negativos y cognitivos similares a los descritos en la es-
quizofrenia.
La aparición de la patología en la edad adulta puede es-
tar relacionada con el hecho de que el sistema dopaminérgico
sufre una importante reorganización durante la adolescencia.
Así, la síntesis basal de dopamina presenta un máximo en la
corteza prefrontal de la rata al comienzo de la pubertad, que
disminuye posteriormente, mientras que en ese momento la
síntesis es baja en el núcleo accumbens y aumenta posterior-
mente. La superproducción de receptores de dopamina y su
eliminación en la adolescencia presenta diferencias regionales
y es más marcada en las ratas macho que en las hembra (An-
dersen y cols., 2000). Así, las alteraciones del desarrollo que
tengan lugar durante la adolescencia pueden modificar el ba-
lance de la actividad dopaminérgica entre la corteza prefrontal
y las regiones subcorticales.
14.3. Interacciones entre el sistema cannabinoide y el dopami-
nérgico
La hipótesis hiperdopaminérgica de la esquizofrenia pro-
pone que los síntomas psicóticos están causados, al menos en
parte, por un aumento de la actividad de las terminales dopa-
minérgicas que inciden en el sistema límbico. En principio, no
puede descartarse que estas anomalías estén relacionadas con
la actividad del sistema endocannabinoide, dado que las es-
tructuras cerebrales implicadas en la patogénesis de esta en-
fermedad contienen densidades apreciables de receptores CB1
y cantidades significativas de endocannabinoides. Un sistema
endocannabinoide alterado podría estar relacionado con la es-
quizofrenia, como ya sabemos que lo está el dopaminérgico.
Incluso puede suceder que la suma de las alteraciones de am-
bos sistemas contribuya al agravamiento de la enfermedad.
Una prueba a favor de la existencia de una relación entre
los sistemas cannabinoide y dopaminérgico son los resultados
obtenidos en áreas motoras y limbicas del cerebro de rata. La
estimulación de los receptores D2 aumenta la liberación de
anandamida, lo que conduce a la inhibición del comportamiento
motor del animal. Es decir, la anandamida participaría en un
242
JA RAMOS ATANCE, E DE LAGO FEMIA Y M GARCÍA ARENCIBIA
mecanismo inhibitorio de la actividad motora inducida por
dopamina y contrarrestaría la actividad de este neurotransmisor
(Giuffrida y cols., 1999).
Por otro lado, la denominada “teoría de la automedicación”
postula la existencia de una alteración del sistema cannabinoide
en la esquizofrenia, que volvería a la normalidad gracias al
consumo de cannabis. Un estudio realizado con SPECT, muestra
que la tranquilidad producida en los pacientes esquizofrénicos
cuando fuman cannabis esta relacionada con una reducción de la
actividad de los receptores D2 estriatales (Voruganti y cols.,
2001). La actuación del 9-THC conduciría a la recuperación de la
actividad “normal” del sistema endocannabinoide, lo que
reduciría la hiperactividad dopaminérgica.
El que posteriormente se produzca un empeoramiento de
los síntomas psicóticos en estos pacientes podría deberse a un
efecto “rebote” en el que, una vez desaparecidos los efectos
producidos por la actuación del 9-THC sobre el sistema
cannabinoide, este “retrocedería” a una situación más “negativa”
que aquella en la que se encontraba antes del “contacto” con el
9
-THC. El consecuente aumento de la “presión” sobre el sistema
dopaminérgico se traduciría en un incremento de los síntomas
psicóticos
También se ha descrito que la disminución del transpor-
tador de dopamina observada en el Núcleo caudado de esqui-
zofrénicos no consumidores de cannabis no aparece en los
que han consumido recientemente cannabis (Dean y cols.,
2003). La disminución del transportador en los cerebros de
los pacientes implica un aumento de la concentración de do-
pamina, lo que es un dato a favor de una hiperactividad do-
paminérgica en esta enfermedad. Su vuelta a valores norma-
les tras el consumo de cannabis implicaría un efecto del 9-
THC, que al normalizar los niveles del transportador recupe-
raría la concentración normal de dopamina. El consumo de
cannabis produciría una recuperación transitoria de la activi-
dad dopaminérgica.
Aparte del empeoramiento demostrado en los pacientes
esquizofrénicos que consumen cannabis, la principal pega a la
“teoría de la automedicación” es que habitualmente el consu-
mo de cannabis es previo al inicio de la enfermedad.
RELACIÓN DEL SISTEMA CANNABINOIDE CON... LA ESQUIZOFRENIA
243
14.4. Alteraciones del sistema cannabinoide en la esquizofrenia
La presencia del receptor CB1 en los circuitos cerebrales
relacionados con la emoción sugiere que el sistema cannabi-
noide puede estar implicado en la aparición de la esquizofre-
nia. Se ha postulado una “hipótesis cannabinoide de la esqui-
zofrenia” según la cual la existencia de alteraciones en el
sistema cannabinoide puede conducir a la situación de hiper-
dopaminergia e hipoglutamatergia que caracterizan a la en-
fermedad y ser, por tanto, responsable de alguno de sus sín-
tomas (Laviolette y Grace, 2006).
En apoyo de esta teoría se encuentra el hecho de que la
administración intravenosa de 9-THC induce en controles sa-
nos síntomas psicóticos, como delirios, alucinaciones y altera-
ciones cognitivas, que se parecen a las que caracterizan a la
esquizofrenia, y en esquizofrénicos medicados un aumento pa-
sajero de síntomas positivos, cuya intensidad depende de la
dosis administrada (D ́Souza y cols., 2005).
Se ha descrito la existencia de alteraciones en el sistema
cannabinoide de pacientes esquizofrénicos como: el aumento
de la densidad de los receptores CB1 corticales y subcorticales;
la elevación en los niveles de anandamida en el liquido cefalo-
rraquídeo o la presencia de polimorfismos genéticos para el
receptor CB1, que podría implicar una variación de su activi-
dad, en dependencia del alelo expresado.
14.4.1. Densidad de los receptores CB1
Estudios post-mortem realizados con cerebros de pa-
cientes esquizofrénicos demuestran un aumento en la densi-
dad de los receptores CB1 en la zona dorsolateral de la corteza
prefrontal (Dean y cols., 2001), en la corteza cingulada anterior
(Zavitsanou y cols., 2004) y en las capas I y II de la corteza
cingulada posterior (Newell y cols., 2006).
La corteza prefrontal juega un importante papel en el pro-
cesamiento de información y la planificación de tareas, la corte-
za cingulada anterior lo hace en aspectos cognitivos relaciona-
dos con la motivación y la atención y la corteza cingulada
posterior participa en la memoria de trabajo. El aumento en la
densidad de los receptores CB1 que aparece en estas regiones
podría estar relacionado con las alteraciones que han sido des-
244
JA RAMOS ATANCE, E DE LAGO FEMIA Y M GARCÍA ARENCIBIA
critas en la esquizofrenia y con los efectos de los cannabinoides
exógenos sobre estos procesos. La desregulación cannabinoide
podría afectar en esta región cerebral a otros sistemas de neu-
rotransmisión como por ejemplo el sistema dopaminérgico
14.4.2. Niveles de anandamida en liquido cefalorraquídeo (LCR)
Se ha descrito un aumento en los niveles de anandamida
en el LCR de pacientes esquizofrénicos tipo paranoide agudo
sin tratamiento o tratados con antipsicóticos atípicos. Este
aumento presenta una correlación inversa con los síntomas
psicóticos. Sin embargo, los niveles son normales en pacientes
tratados con antipsicóticos típicos y en pacientes con demen-
cia o con trastornos afectivos (Giuffrida y cols., 2004).
Estos resultados indican que, de las tres enfermedades
psiquiátricas valoradas, solo la esquizofrenia está relacionada
con el aumento en los niveles de anandamida. También indican
que la regulación de estos niveles depende de una actuación
directa sobre los receptores dopaminérgicos D2, dado que los
antipsicóticos típicos antagonizan dichos receptores, mientras
que los atípicos tienen un espectro receptorial más amplio.
La elevación de los niveles de anandamida podría reflejar
una adaptación compensatoria a la enfermedad. La correlación
negativa entre estos niveles en LCR y los síntomas psicopato-
lógicos sugiere que el aumento de la señal dopaminérgica D2,
elevaría los niveles de anandamida. Este aumento podrá con-
tribuir a la remisión de los síntomas psicóticos, pero permane-
cerá elevado mientras persista la hiperactividad dopaminérgi-
ca. La vuelta a niveles normales se conseguiría tras el
tratamiento con antagonistas D2, como son los antipsicóticos
típicos.
El aumento de los niveles de anandamida en LCR, es me-
nor en los consumidores frecuentes de cannabis (Leweke y
cols., 2007), lo que parece indicar que el 9-THC produce una
disminución de la señal anandamidérgica. Al producir el 9-
THC una desensibilización de los receptores CB1, el aumento
en los pacientes de la actividad anandamidérgica sería contra-
rrestado por la menor funcionalidad de los receptores sobre
los que ejerce sus efectos, lo que podría facilitar la aparición
de psicosis.
RELACIÓN DEL SISTEMA CANNABINOIDE CON... LA ESQUIZOFRENIA
245
Sin embargo, el aumento en los pacientes esquizofréni-
cos del número de receptores CB1 choca con la presencia de
altas concentraciones de anandamida en LCR, dado que este
aumento debería producir una disminución del número de re-
ceptores CB1 para tratar de “normalizar” la funcionalidad del
sistema cannabinoide. El que no suceda así puede ser una
anomalía “intrínseca” a la esquizofrenia. En ese caso, habría
que explicar su papel en la enfermedad, aunque también po-
dría ser un mecanismo de amplificación de los efectos que la
anandamida, vía receptores CB1, produce sobre el sistema do-
paminérgico.
Queda por ver si estas alteraciones del sistema endocan-
nabinoide aparecen antes del comienzo de la esquizofrenia o si
su presencia es una consecuencia de esta. También habrá que
ver su origen y cómo afectan al desarrollo de la enfermedad.
14.4.3. Vulnerabilidad genética
El perfil genético del individuo está relacionado con la
aparición y desarrollo de la esquizofrenia. Entre los genes im-
plicados podría encontrarse el CNR1 que codifica el receptor
CB1. Uno de los polimorfismos presentes en la secuencia de
este gen es la repetición del triplete AAT en el extremo 3 ́ del
exón codificador. La esquizofrenia tipo hebefrénico muestra
una fuerte asociación con el alelo que presenta 9 repeticiones
del triplete AAT (Ujike y Morita, 2004). La esquizofrenia hebe-
frénica se caracteriza por una desorganización cognitiva con
intensos síntomas negativos que se asemeja a la psicosis aso-
ciada al consumo de cannabis. En otro grupo de pacientes se
ha visto que la presencia del alelo con 10 repeticiones del tri-
plete AAT puede ser un factor de protección en esquizofrenia
(Martinez-Gras y cols., 2006)
Otro polimorfismo para este gen, el SNP G1359A, pre-
senta una frecuencia menor de homocigotos para el alelo G en
esquizofrénicos no consumidores de cannabis (Leroy y cols.,
2001). Pero los resultados posteriores no lo han confirmado,
aunque indican que la frecuencia del alelo G es significativa-
mente más alta en pacientes no respondedores a los antipsicó-
ticos atípicos. Estos datos apuntan a que el alelo G pueda ser
un factor psicofarmacogenético (Madani y cols., 2008).
246
JA RAMOS ATANCE, E DE LAGO FEMIA Y M GARCÍA ARENCIBIA
El que no se haya encontrado una relación contundente
entre el gen CNR1 y la esquizofrenia puede deberse, entre otras
razones, a que en las enfermedades multigénicas la contribu-
ción a la enfermedad de cada uno de los genes implicados suele
ser baja y a que en la asociación entre el consumo de cannabis y
la aparición de psicosis pueden intervenir mecanismos de inter-
acción gen-ambiente. En relación con esto último, el perfil gené-
tico del individuo puede constituir un elemento de interacción
con el entorno al presentar mayor sensibilidad genética a de-
terminados factores ambientales.
Un ejemplo de este tipo de interacciones es el polimorfis-
mo VAL(158)MET para la catecol-O-metil transferasa (COMT).
Los individuos homocigotos para el alelo VAL tienen más proba-
bilidades de exhibir síntomas psicóticos y de desarrollar desór-
denes esquizofreniformes, cuando consumen cannabis que
cuando no lo hacen (Caspi y cols., 2005). La COMT, una de las
enzimas encargadas de la degradación de la dopamina, presen-
ta una actividad más alta en estos homocigotos que en los por-
tadores del alelo MET, por lo que la presencia en estos indivi-
duos de un sistema dopaminérgico alterado puede favorecer los
efectos perniciosos del consumo de cannabis. En este caso, el
factor ambiental “consumo de cannabis” afectaría negativamen-
te al subgrupo de consumidores portadores del alelo VAL, lo que
convertiría al gen de la COMT en un “gen de predisposición o de
riesgo” para la esquizofrenia.
A simple vista, el que los síntomas aparezcan en aquellos
consumidores de cannabis con mayor actividad enzimática,
parece implicar una disminución de la presencia de dopamina
en el espacio intersinaptico. Este dato no encajaría en la teoría
de la “hiperactividad dopaminérgica” y con que esta hiperacti-
vidad esta relacionada con los síntomas positivos de la esqui-
zofrenia. A falta de un mejor conocimiento de este caso, lo úni-
co que se puede decir es que el cerebro no es un sistema “on-
off”, sino que cada manifestación de su funcionalidad es el re-
sultado final de un balance de las actividades a favor y en contra
de su realización. En este caso la hipofuncionalidad podría
afectar a actividades puntuales especialmente relacionadas
con los síntomas que aparecen en los consumidores de canna-
bis. Tampoco debemos olvidar que en la aparición de estos
síntomas influyen otros factores, que también podrían formar
parte del endofenotipo patológico que establece las diferencias
RELACIÓN DEL SISTEMA CANNABINOIDE CON... LA ESQUIZOFRENIA
247
existentes entre los pacientes esquizofrénicos en la manifesta-
ción de la enfermedad.
El que el riesgo de psicosis no aumente en la misma pro-
porción que el consumo de cannabis podría deberse a que si
solo un alelo esté relacionado con la enfermedad, esto limita
el número de personas expuestas al correspondiente factor
ambiental. El que haya otros genes de “predisposición”, con
características similares a las aquí citadas, unido a la posibili-
dad de que, para que se manifieste la alteración psiquiátrica,
sea necesario el solapamiento entre algunos de estos genes,
limita aún mas el número de posibles candidatos .
14.5. Papel del sistema cannabinoide en el desarrollo y la regene-
ración neuronal
Dado que la esquizofrenia es una enfermedad cuya etio-
logía está asociada a perturbaciones producidas durante el de-
sarrollo del sistema nervioso central, sería interesante conocer
cómo participa el sistema cannabinoide en dicho desarrollo.
Ello nos permitiría valorar su posible participación en la géne-
sis de la enfermedad.
Los primeros datos disponibles indican que el sistema
cannabinoide participa en la regulación de la diferenciación de
las células progenitoras neuronales, lo que puede ser impor-
tante durante el desarrollo cerebral o contribuir posteriormente
a la plasticidad del cerebro adulto (Berghius y cols., 2007).
El sistema cannabinoide está presente en el cerebro des-
de edades muy tempranas del desarrollo. Los receptores CB1
fueron detectados en humanos desde la semana 14 de gesta-
ción en las zonas CA2-CA3 del hipocampo. Se observa un au-
mento progresivo de su concentración en la corteza frontal, hi-
pocampo, ganglios basales y cerebelo, siendo los receptores
CB1 funcionalmente activos desde las etapas iniciales del desa-
rrollo (Mato y cols., 2003).
La enzima FAAH se ha detectado en la glía radial en las
últimas etapas de la gestación y postnatalmente. La localiza-
ción celular de FAAH, unida al control que ejercen los endo-
cannabinoides sobre la astrogliogénesis, sugieren la implica-
ción del sistema cannabinoide en la diferenciación de los
progenitores neuronales. Los endocannabinoides producidos
248
JA RAMOS ATANCE, E DE LAGO FEMIA Y M GARCÍA ARENCIBIA
en microentornos neuronales pueden proporcionar señales ex-
tracelulares que modulen algunas de las etapas relacionadas
con la elección del destino final y con la proliferación de los
progenitores neuronales, así como contribuir al mantenimiento
del adecuado balance neurona-glía durante el desarrollo cere-
bral (Aguado y cols., 2006).
El sistema cannabinoide también regula en las zonas
subcorticales VZ/SVZ la proliferación y migración de los co-
rrespondientes progenitores neuronales, lo que contribuye a
definir las posiciones finales y las densidades de las células pi-
ramidales inmaduras. Posteriormente los endocannabinoides
actúan sobre estas células en relación con su polarización y la
formación de sus axones glutamatérgicos. La modificación de
la funcionalidad de los receptores CB1, mediante manipulacio-
nes genéticas o farmacológicas, produce un déficit en la fasci-
culación del tejido y conduce a la formación de interconexiones
sinápticas incorrectas (Mulder y cols., 2008).
También se ha visto que la anandamida, en cooperación
con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), induce
la migración de las interneuronas GABAérgicas que poblaran la
corteza embrionaria y que la administración de 9-THC aumen-
ta la densidad de estas neuronas en hipocampo (Berghius y
cols., 2007).
Todos estos datos apuntan a que, durante la corticogéne-
sis, la anandamida puede ser definida como un nuevo tipo de
“morfógeno”. Su actuación es indispensable para la especifica-
ción de las neuronas corticales y en la ejecución de los patrones
de conectividad entre neuronas. La inhibición de la síntesis de
estos compuestos atenúa la diferenciación neuroquímica de las
células piramidales y conduce a una prematura formación de las
correspondientes sinapsis.
Es decir, la manipulación del sistema cannabinoide durante
el desarrollo cerebral conduce a una incorrecta finalización de de-
terminadas conexiones corticales. Esto mismo podría estar ocu-
rriendo en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos, en aque-
llos casos en los que exista alguna alteración en el desarrollo de
la funcionalidad del sistema cannabinoide.
Se ha descrito recientemente que en el cerebro adulto se
produce neurogénesis. Se sabe que el estrés y la depresión la
inhiben, especialmente en el hipocampo, mientras que la tera-
pia electroconvulsiva y el tratamiento crónico con antidepresi-
RELACIÓN DEL SISTEMA CANNABINOIDE CON... LA ESQUIZOFRENIA
249
vos convencionales la aumentan. También se ha indicado que
los endocannabinoides promueven la neurogénesis (Jiang y
cols., 2005) y los receptores CB1 son necesarios para la super-
vivencia de las neuronas hipocampales (Bilkei-Gorzo y cols.,
2005). Estos resultados son de especial importancia porque
indican un posible papel de los endocannabinoides en el man-
tenimiento de la funcionalidad en el cerebro adulto ante de-
terminado tipo de agresiones del entorno.
14.6. Tratamiento de la esquizofrenia
Los medicamentos más utilizados en el tratamiento de la
esquizofrenia pueden clasificarse en tres grupos: los antipsicó-
ticos típicos o de primera generación (FGA), los antipsicóticos
atípicos y los agonistas parciales de los receptores dopaminér-
gicos. Estos dos últimos grupos son denominados antipsicóti-
cos de segunda generación (SGA). Todos ellos inciden sobre el
sistema dopaminérgico, aunque utilizando mecanismos de ac-
ción diferentes (Miyamoto y cols., 2005).
La nueva generación de fármacos ha reducido de forma
apreciable los efectos secundarios asociados al tratamiento con los
antipsicóticos típicos como los síntomas extrapiramidales o la dis-
quinesia tardía. Pero ha dado lugar a la aparición de otros efectos,
como ganancia de peso, hiperglicemia y dislipidemia, que también
impactan en la salud y la calidad de vida de los pacientes.
Los FGA son antagonistas de los receptores dopaminér-
gicos D2, mientras que los SGA tienen múltiples sitios de ac-
tuación. Entre las dianas de estos últimos no solo se encuentra
el receptor dopaminérgico D2, sino que, en dependencia de su
estructura química, puede actuar sobre otros tipos de recepto-
res, como los dopaminérgicos (D1, D3, D4), serotoninérgicos
(5HT1A, 5HT2C, 5HT6, 5HT7), muscarínicos e histaminérgi-
cos. Así, cada fármaco modulará de forma diferente la neuro-
transmisión dopaminérgica en dependencia de los tipos de re-
ceptores para los que haya sido diseñada su estructura.
14.6.1. Utilización de fármacos relacionados con el sistema cannabinoide
El que el sistema cannabinoide aparezca alterado en la
esquizofrenia induce a pensar que su vuelta a la normalidad
250
JA RAMOS ATANCE, E DE LAGO FEMIA Y M GARCÍA ARENCIBIA
pueda servir para curar a los pacientes, o al menos para el tra-
tamiento de alguno de los síntomas que caracterizan esta en-
fermedad.
En el caso de los antagonistas selectivos de los recepto-
res CB1, los resultados obtenidos en modelos animales sugie-
ren que estos compuestos pueden ser efectivos en el trata-
miento de la esquizofrenia. Así, rimonabant y AM251 revierten
la alteración de la inhibición prepulso (PPI), producida por la
administración de fenciclidina. La recuperación es comparable
a la producida por clozapina (Ballmaier y cols., 2007). Estos
resultados indican que los antagonistas del receptor CB1 pue-
den tener un perfil antipsicótico, al actuar sobre las interaccio-
nes existentes entre los sistemas cannabinoide y glutamatérgi-
co, que están implicadas en la esquizofrenia y que fueron
alteradas por la fenciclidina (Kargieman y cols., 2007).
Sin embargo, solo existe un artículo en la literatura que
presente los resultados de la administración de rimonabant a
pacientes esquizofrénicos (Meltzer y cols., 2004). En dicho tra-
bajo no se encontraron diferencias con el grupo placebo. El re-
sultado negativo pudo deberse: a la limitación en el número de
pacientes, a la dosis utilizada o al tiempo de administración.
Sin embargo, aunque hay constancia de que se están realizan-
do nuevos ensayos clínicos, los resultados no han sido publi-
cados.
Una posible explicación de esta ausencia de publicacio-
nes puede ser la aparición de algunos casos de depresión o de
ansiedad en el tratamiento de la obesidad con rimonabant. El
9% de los pacientes a los que se administro 20 mg/día del
compuesto indicaron síntomas de depresión frente al 5% de
los que se les dio placebo. El número de participantes que ne-
cesitaron algún fármaco ansiolítico o hipnótico fue del 9% en-
tre los que tomaron 20 mg/día de rimonabant, frente al 5%
entre los que tomaron 5 mg/día y del 4% entre los que toma-
ron placebo (Christensen y cols., 2007).
Por otro lado, los pacientes tratados con rimonabant
disminuyen su peso y mejoran parámetros como la hiperglice-
mia y la dislipidemia, que aparecen como efectos secundarios
en el tratamiento con los SGA (Van Gaal y cols., 2005). Luego
el diseño de nuevos antagonistas CB1, que conjuguen sus efec-
tos antipsicóticos con la disminución de los riesgos antes cita-
RELACIÓN DEL SISTEMA CANNABINOIDE CON... LA ESQUIZOFRENIA
251
dos, podría dar lugar a una nueva aproximación farmacológica
al tratamiento de la esquizofrenia.
Otro compuesto que está siendo estudiado es el canna-
bidiol (CBD). Estudios realizados en modelos animales sugie-
ren que este compuesto posee propiedades antipsicóticas con
un perfil farmacológico similar al de los SGA. CBD, al igual que
el haloperidol, reduce en ratas el comportamiento estereotipa-
do producido por apomorfina de forma dosis-dependiente. Pe-
ro no produce efectos extrapiramidales ni catalepsia, y el au-
mento de los niveles plasmáticos de prolactina es menor que el
producido por haloperidol (Zuardi y cols., 2006a).
Los estudios realizados en humanos también sugieren un
perfil antipsicótico para el CBD, salvo en el caso de pacientes
resistentes. Así, el CBD revierte en controles el desacoplamien-
to en el procesamiento de la información visual inducido por la
administración de nabilona, lo que sugiere un efecto antipsicó-
tico por parte de este compuesto (Leweke y cols., 2000). Ade-
más, el CBD atenúa algunos efectos perceptivos producidos
por la administración de dosis subanestésicas de ketamina, lo
que apoya dichas propiedades antipsicóticas (Bosi y cols.,
2003).
La primera prueba realizada con CBD en pacientes es-
quizofrénicos fue con una joven de 19 años que presentaba
efectos secundarios severos, tras la administración de antipsi-
cóticos convencionales. Se observo una notable mejoría, que
desapareció al suspender el tratamiento (Zuardi y cols., 1995).
Posteriormente, se administró CBD, durante 4 semanas, a 3
pacientes varones entre 22 y 23 años, que no habían respondi-
do a los antipsicóticos típicos. El tratamiento no produjo nin-
gún efecto secundario, y se observó una mejoría en uno de los
pacientes, mientras que los otros dos no respondieron al tra-
tamiento (Zuardi y cols., 2006b).
Por otro lado el grupo de Leweke, presento en el 2005 un
estudio clínico a doble ciego, controlado, en 42 pacientes es-
quizofrénicos agudos o con psicosis esquizofrenizorme. El CBD
reducía significativamente los síntomas psicóticos agudos tras
un periodo de 2 a 4 semanas de tratamiento. La mejoría era
similar a la obtenida con amisulpride, pero había una disminu-
ción de los efectos secundarios producidos por este último
(síntomas extrapiramidales, hiperprolactinemia, aumento de
peso) (Leweke y cols., 2005).
252
JA RAMOS ATANCE, E DE LAGO FEMIA Y M GARCÍA ARENCIBIA
Mas recientemente Zuardi y cols. (2008), han tratado du-
rante cuatro semanas, con una dosis oral de 150 mg/día de
cannabidiol a cuatro hombres y seis mujeres diagnosticados
de enfermedad de Parkinson, acompañada de psicosis durante
un periodo superior a tres meses. Los síntomas psicóticos
mostraron una disminución significativa tras el tratamiento, sin
que empeorara la función motora, ni se observaran efectos ad-
versos durante el tratamiento.
En cuanto a la posible utilización en el tratamiento de la
esquizofrenia de otros compuestos relacionados con el sistema
cannabinoide, los estudios que se vienen realizando en mode-
los animales abren la puerta a la aplicación en un futuro no
muy lejano de inhibidores de la recaptación de endocannabi-
noides o de inhibidores de la actividad de las enzimas relacio-
nadas con su degradación.
También se puede pensar en la utilización de fármacos que
actúen sobre los receptores CB2. Este tipo de agonistas estimu-
lan, en hipocampo, la proliferación de progenitores neuronales,
tanto en las últimas etapas fetales como en el cerebro adulto (Pa-
lazuelos y cols., 2006). Estos datos amplían las posibilidades de
realización de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento
de los desordenes neurológicos. El que los receptores CB2 no
presenten propiedades psicoactivas es otro dato a favor de la uti-
lización de los agonistas CB2 en estos desórdenes.
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Relación del sistema
cannabinoide con la fisiopatología
y el tratamiento de la depresión
15
L. Urigüen, J.E. Ortega y L.F. Callado
15.1. Introducción
La activación del sistema cannabinoide endógeno ade-
más de producir una serie de efectos somáticos bien conocidos
(hipoactividad locomotora, aumento del apetito o analgesia)
(Mackie, 2006), parece tener un papel importante, aunque re-
lativamente desconocido, en la etiopatogenia de diversos tras-
tornos neuropsiquiátricos. En este sentido, son numerosas las
evidencias que indican que la modulación de la señalización
cannabinoide puede resultar útil en el tratamiento de altera-
ciones mentales como la ansiedad, la depresión o las adiccio-
nes (Viveros y cols., 2005; Maldonado y cols., 2006).
La depresión es un trastorno psiquiátrico caracterizado
por un conjunto de síntomas cuya característica principal es la
pérdida de la capacidad para disfrutar o mostrar interés y/o
placer en las actividades habituales (anhedonia). Otras caracte-
rísticas son cambios en el peso corporal, en el patrón del sueño
y en el comportamiento psicomotor así como en el funciona-
miento cognitivo. La coincidencia entre las alteraciones que se
producen durante la depresión en determinadas funciones fisio-
lógicas y aquellas inducidas por la señalización cannabinoide
sugiere que la activación del sistema endocannabinoide juega
un papel importante en la regulación de los trastornos del áni-
mo. De hecho, tanto el consumo prolongado como la abstinen-
cia a cannabis a menudo se asocian con el desarrollo de sinto-
matología depresiva, aunque elucidar si el consumo de cannabis
contribuye efectivamente al desarrollo de la enfermedad es to-
davía un tema de debate (Degenhardt y cols., 2003).
258
L URIGÜEN, JE ORTEGA Y LF CALLADO
15.2. Hipótesis actuales sobre la etiopatogenia de la depresión
Durante las últimas décadas gran parte de los estudios
sobre las bases neurobiológicas de la depresión se han desarro-
llado a partir de lo que se conoce como la teoría monoaminérgi-
ca de la depresión. Según esta teoría, la etiopatogenia de la de-
presión endógena estaría relacionada con una reducción de la
actividad monoaminérgica (noradrenérgica y/o serotonérgica)
en el Sistema Nervioso Central (Schildkraut, 1965). De este mo-
do, los fármacos antidepresivos actuarían compensando este
déficit mediante el incremento de los niveles de noradrenalina
(NA) o serotonina (5-HT) en la hendidura sináptica.
Por otra parte, numerosas evidencias tanto directas co-
mo indirectas parecen apuntar hacia una posible implicación
de alteraciones de la plasticidad neuronal en el origen de la
depresión. En este sentido, diversos estudios han demostrado,
mediante la utilización de técnicas de resonancia magnética, la
existencia de alteraciones estructurales en el cerebro de pa-
cientes con depresión en comparación con sujetos sanos. Así,
por ejemplo, se ha descrito una reducción en el volumen del
hipocampo en pacientes deprimidos sin tratamiento (MacQue-
en y cols., 2003). Sin embargo, esta disminución hipocampal
no se observa en pacientes que han sido tratados con antide-
presivos. Estos resultados sugieren que la depresión podría in-
ducir una perdida celular o atrofia hipocampal que es revertida
por el adecuado tratamiento con antidepresivos. Estos hallaz-
gos han dado lugar a una nueva teoría denominada hipótesis
neurotrófica de la depresión. A partir de ella, estudios preclíni-
cos recientes han demostrado que mientras que en modelos
animales de depresión se observa una disminución de la proli-
feración celular y la neurogénesis, el tratamiento crónico con
antidepresivos promueve dicha neurogénesis. Los antidepresi-
vos producirían tal efecto al aumentar los niveles de factores
tróficos como el BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
(Santarelli y cols., 2003).
Por el contrario, tanto el estrés agudo como el crónico
disminuyen la proliferación celular y la neurogénesis, efecto que
se revierte con la administración crónica de antidepresivos.
El estrés representa un grupo de respuestas fisiológicas
complejas que el organismo de los mamíferos ha desarrollado
RELACIÓN DEL SISTEMA CANNABINOIDE CON... LA DEPRESIÓN
259
con el objetivo de mantener la homeostasis corporal ante si-
tuaciones adversas o eventos vitales negativos. Esta respuesta
está mediada por el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA),
que se encuentra desregulado en el 30%–50% de los casos de
depresión mayor (Gibbons, 1964). Se ha propuesto que el au-
mento de la secreción de glucocorticoides podría ser respon-
sable de la disminución de la proliferación celular. De hecho, la
administración exógena de glucocorticoides produce una dis-
minución de la proliferación celular y la neurogénesis (Wong y
Herbert, 2006) y la pérdida de volumen hipocampal se revierte
parcialmente cuando los niveles circulantes de cortisol dismi-
nuyen (Starkman y cols., 1999).
15.3. Alteraciones del sistema endocannabinoide en la depresión
Existen numerosas evidencias que indican que el sistema
endocannabinoide se altera en estados de ansiedad y depre-
sión tanto en humanos como en animales de experimentación.
En humanos, la administración de 9-THC produce senti-
mientos subjetivos de euforia y ansiólisis, pero también disforia
y ansiedad dependiendo del contexto y el patrón de consumo.
Del mismo modo, la administración de 9-THC en roedores pro-
duce efectos mixtos en el comportamiento emocional. Dosis ba-
jas de agonistas cannabinoides inducen ansiólisis mientras que
dosis de moderadas a altas resultan ansiogénicas, aunque estos
efectos dependen también de otros factores como la cepa, edad,
género o ambiente.
También se han observado, en humanos, cambios en la
señalización cannabinoide que ocurren durante la depresión. Se
ha encontrado un aumento de la expresión génica del receptor
CB1 así como de su funcionalidad, mediante técnicas de unión
de [35S]GTP S, en la corteza prefrontal postmortem de individuos
suicidas diagnosticados de depresión (Hungund y cols., 2004).
Los niveles de endocannabinoides también estarían afectados
en depresión. Así, recientemente se ha publicado un estudio en
el que se observa cómo los niveles séricos de 2AG disminuyen
en mujeres diagnosticadas de depresión. Además, también se
ha sugerido que esta disminución de los niveles de 2AG está in-
versamente relacionada con la duración de los episodios depre-
sivos (Hill y cols., 2008). Del mismo modo, estudios recientes
260
L URIGÜEN, JE ORTEGA Y LF CALLADO
sugieren la implicación de determinadas variantes del gen
CNR1, que codifica para el receptor cannabinoide CB1, en la de-
presión y la respuesta a antidepresivos. El polimorfismo CNR1
rs1049353A/G parece estar implicado en el riesgo a la resisten-
cia al tratamiento con antidepresivos, particularmente en muje-
res deprimidas con elevados niveles de ansiedad asociados
(Domschke y cols., 2008).
15.4. El sistema endocannabinoide en modelos animales de de-
presión
La mayoría de los estudios que se han realizado para elu-
cidar el papel del sistema endocannabinoide en modelos anima-
les de depresión han sugerido la relación entre la depresión y
una disminución de la activación del sistema cannabinoide. Así,
la supresión genética del receptor CB1 en animales knockout po-
tencia el estado depresivo en modelos animales. Además, los
animales knockout para el receptor CB1 presentan un compor-
tamiento ansioso y respuestas alteradas al tratamiento con fár-
macos ansiolíticos (Uriguen y cols., 2004). Dado el papel del eje
HPA en la depresión, es interesante apuntar que se ha sugerido
un papel crítico del sistema endocannabinoide en la regulación
de la activación de dicho eje. Estudios electrofisiológicos han
demostrado que los receptores CB1 del núcleo paraventricular
del hipotálamo (PVN) están localizados en terminales glutama-
térgicos y median la actividad excitatoria de las células neurose-
cretoras de CRH (Di y cols., 2003). Estos datos sugieren que la
activación de los receptores CB1 en el PVN tendría como resul-
tado una supresión de la activación del eje HPA, mientras que el
bloqueo de la señalización cannabinoide resultaría en una hi-
peractividad del eje.
Por otro lado, el tratamiento crónico con el agonista can-
nabinoide HU210 promueve la neurogénesis en el hipocampo
de ratas adultas y presenta propiedades antidepresivas en test
comportamentales específicos de depresión como la natación
forzada (Jiang y cols., 2005). Estos efectos se bloquean con la
administración de antagonistas cannabinoides, como el
AM281, y por irradiación hipocampal, que bloquea la neurogé-
nesis. Estos datos, que sugieren que la estimulación de los re-
ceptores CB1 promueve la neurogénesis mientras que su blo-
RELACIÓN DEL SISTEMA CANNABINOIDE CON... LA DEPRESIÓN
261
queo la inhibiría, estarían en concordancia con la teoría neuro-
trófica de la depresión.
Además, estudios con modelos animales de depresión evi-
dencian que los tratamientos con antidepresivos clásicos son
capaces de modificar diferentes componentes del sistema endo-
cannabinoide. Así, el tratamiento crónico con inhibidores selec-
tivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como fluoxetina
disminuye la expresión génica del receptor CB1 en determinadas
áreas cerebrales como el estriado (Oliva y cols., 2005). Por el
contrario, la administración crónica de desipramina, que inhibe
la recaptación tanto de la 5-HT como de NA, produce un aumen-
to de la densidad de receptores CB1 en áreas hipocampales e
hipotalámicas (Hill y cols., 2006).
15.5. Efecto de los cannabinoides sobre los sistemas de neuro-
transmisión implicados en los trastornos del estado de áni-
mo
Dado que la eficacia de los actuales antidepresivos dista
de ser óptima, en los últimos años se está realizando un im-
portante esfuerzo investigador con objeto de evaluar dianas
terapéuticas diferentes a las tradicionales y que permitan
desarrollar nuevas estrategias antidepresivas. Teniendo en
cuenta que esta bastante bien establecido que los cannabi-
noides son capaces de alterar el estado de ánimo y que los
receptores CB1 presentan una elevada expresión en áreas par-
ticipantes en la integración y expresión del estado de ánimo,
resulta de gran interés evaluar este sistema como potencial
diana terapéutica para el tratamiento de la depresión. En este
sentido resulta de gran relevancia estudiar las diferentes vías
de transducción a través de las cuales los receptores CB1 son
capaces de afectar a los diferentes sistemas de neurotrans-
misión relacionados con el procesamiento emocional así co-
mo con los diversos circuitos neuronales implicados en la
etiopatogenia de la depresión.
Se han realizado diversos estudios neuroquímicos y
comportamentales en animales de experimentación para tratar
de dilucidar cual es la relación entre el sistema cannabinoide y
los distintos sistemas monoaminérgicos. En general, parece
ser que los agonistas cannabinoides ejercen un efecto bimodal
262
L URIGÜEN, JE ORTEGA Y LF CALLADO
en función de la dosis administrada. Dosis bajas de agonistas
cannabinoides se comportan como ansiolíticas mientras que
dosis mas elevadas presentan un perfil ansiogénico, tal y como
se venía describiendo en los estudios de consumo de cannabis
en humanos.
Se ha descrito en ratones que la administración de THC a
dosis de 0,3 mg/kg i.p. provoca efectos ansiolíticos en rata
mientras que dosis de 5 mg/kg i.p. provocan efectos ansiogéni-
cos (Valjent y cols., 2002; Berrendero y Maldonado, 2002). De la
misma manera, la administración del agonista cannabinoide
CP55940 es capaz de inducir en rata un comportamiento ansio-
génico en los test del laberinto elevado en cruz e interacción so-
cial (Marco y cols., 2004; Genn y cols., 2004). Sin embargo otros
estudios indican que la administración aguda del agonista can-
nabinoide HU210 a dosis de 0.1 mg/kg i.p. es capaz de produ-
cir respuestas ansiogénicas (Rodriguez de Fonseca y cols.,
1996). Parece que el hecho de que un determinado agonista
cannabinoide provoque respuestas ansiolíticas/ansiogénicas es-
ta relacionado con la capacidad de esa dosis para disminuir o
incrementar los niveles extracelulares de NA en ciertas áreas ce-
rebrales. Así, la administración sistémica de agonistas cannabi-
noides como WIN-55212 (3 y 15 mg/kg i.p.) es capaz de incre-
mentar los niveles extracelulares de NA en la corteza prefrontal
(CPF) (Oropeza y cols., 2005). Además este efecto parece estar
mediado por receptores CB1 localizados directamente en la pro-
pia CPF ya que la coadministración local de SR141716A en la
CPF es capaz de atenuar el efecto de esas mismas dosis de
WIN-55212 (Page y cols., 2008). También se ha descrito que
dosis bajas de WIN-55212 muestran un efecto antidepresivo en
test de natación forzada a través de la activación de receptores
CB1 localizados en la CPF (Rodríguez-Bambico y cols., 2007).
Las proyecciones cortico-mesencefálicas mediarían en este caso
la activación de las neuronas serotonérgicas del rafe y por tanto
el incremento de 5-HT a nivel terminal, posiblemente responsa-
ble de la acción antidepresiva observada a estas dosis. Además,
dicho efecto antidepresivo no aparece cuando se utilizan dosis
altas del propio WIN-55212 (Rodríguez-Bambico y cols., 2007).
Es importante tener en cuenta que los receptores CB1
podrían encontrarse tanto en áreas somatodendríticas como
terminales y que la activación de dichos receptores en un área
u otra puede dar lugar a efectos contrapuestos en los niveles
RELACIÓN DEL SISTEMA CANNABINOIDE CON... LA DEPRESIÓN
263
de monoaminas. En este caso, tanto la dosis administrada co-
mo la vía de administración son factores clave que determina-
rán cual será el mecanismo preponderante en esas condicio-
nes. Un claro ejemplo ilustrativo consiste en la observación de
que un fármaco inhibidor de la recaptación de NA (ampliamen-
te utilizado en clínica como antidepresivo), como es la desi-
pramina, a dosis de 3 y 10 mg/kg i.p. provoca en la CPF el in-
cremento de la concentración extracelular de NA mientras que
una dosis más baja (1 mg/kg i.p.) ejerce el efecto opuesto, es
decir, un descenso de NA en la CPF (Mateo y cols., 1998).
Por otro lado, también se ha evaluado la posible actividad
antidepresiva tras la activación indirecta del sistema cannabi-
noide mediante la inhibición del transportador de anandamida o
la inhibición de enzimas de degradación de los endocannabinoi-
des como la FAAH. Como ejemplo, la administración de AM404
(5 mg/kg i.p.) o URB597 (0.1, 0.3 mg/kg i.p.) es capaz de indu-
cir una respuesta antidepresiva en el test de natación forzada o
en el test de suspensión de la cola (Gobbi y cols., 2005; Hill y
Gorzalka, 2005). Estas respuestas además son bloqueadas
cuando se coadministra un antagonista selectivo de los recepto-
res CB1, poniendo de manifiesto la implicación de este receptor
en el efecto observado.
Generalmente, el efecto de la administración aguda de
estos compuestos cannabinoides desaparece a las pocas
horas. Sin embargo, resulta de gran relevancia estudiar el me-
canismo de acción a largo plazo de estos compuestos con ob-
jeto de comprobar si su efecto tras una administración crónica
es capaz de provocar cambios neuroquímicos diferentes a los
provocados tras la administración aguda. Llegados a este pun-
to cabe hacerse algunas preguntas ¿la administración crónica
de una dosis de agonista cannabinoide podría mantener eleva-
dos los niveles de monoaminas de manera continuada? ¿Este
hecho podría provocar cambios adaptativos similares a los
provocados por este mismo efecto tras la administración cró-
nica de un antidepresivo? Existen en la actualidad algunos tra-
bajos en los que se ha tratado de dar respuesta a estas pre-
guntas. Se ha observado que la administración crónica de WIN-
55212 (3 mg/kg i.p.) durante 8 días induce en la rata una res-
puesta ansiogénica que se correlaciona con un incremento de
la actividad tirosina hidroxilasa en el locus coeruleus, el princi-
pal área somatodendrítica de inervación noradrenérgica, así
264
L URIGÜEN, JE ORTEGA Y LF CALLADO
como un incremento de la concentración extracelular de NA
(Page y cols., 2007). Se ha descrito que la administración cró-
nica durante 10 días con el agonista cannabinoide HU210 a la
dosis de 0.1 mg/kg provoca en rata un efecto antidepresivo en
diferentes tests comportamentales, como el laberinto elevado
en cruz (Jiang y cols., 2005) a pesar de inducir un efecto an-
siogénico cuando es administrado de forma aguda. Por tanto,
según estos estudios la administración crónica de agonistas
cannabinoides podría ser capaz de provocar cambios adaptati-
vos (probablemente en los sistemas monoaminérgicos) que se
manifiestan en diversos test comportamentales de manera si-
milar a los observados con antidepresivos clásicos.
Así mismo, también se ha comprobado el efecto mediado
por el bloqueo de los receptores CB1 sobre la neurotransmisión
noradrenérgica y serotonérgica. Se ha descrito que la adminis-
tración de diferentes dosis de rimonabant (1, 3 y 10 mg/kg i.p.)
incrementa la concentración extracelular de NA y 5-HT en áreas
como la CPF o el hipotálamo (Tzavara y cols., 2001; Tzavara y
cols., 2003). Estas mismas dosis de rimonabant son capaces de
provocar una respuesta antidepresiva en el test de natación for-
zada en rata similar a la provocada por el antidepresivo fluoxeti-
na. Además, también se ha descrito que el tratamiento crónico
con rimonabant es capaz de revertir algunos de los efectos ad-
versos provocados tras someter a los roedores a estrés crónico
(Griebel y cols., 2005).
La descripción de un incremento de monoaminas media-
do tanto por fármacos agonistas como antagonistas cannabi-
noides resulta bastante contradictoria. Sin embargo, la modu-
lación mediada por estos dos grupos de compuestos no tiene
por que ser necesariamente opuesta. Bien una dosis mayor o
menor del agonista o bien el bloqueo del receptor mediante un
antagonista de manera preferente en un área concreta puede
llegar a desencadenar una modulación final del sistema en un
área en un sentido o en el otro, tal como describíamos previa-
mente.
El sistema cannabinoide parece actuar sobre los siste-
mas noradrenérgico y serotonérgico de dos maneras diferen-
ciadas. Por un lado, la expresión de los receptores CB1 en los
propios terminales monoaminérgicos (Oropeza y cols., 2007;
Lau y Schloss, 2008) podría explicar el efecto de la adminis-
tración de dosis bajas de agonistas. De la misma manera la ac-
RELACIÓN DEL SISTEMA CANNABINOIDE CON... LA DEPRESIÓN
265
tivación de receptores CB1 localizados sobre los somas de las
neuronas monoaminérgicas podría favorecer la inhibición de su
actividad eléctrica y por tanto la inhibición de la liberación del
neurotransmisor a nivel terminal. Así mismo la existencia de
un control tónico inhibitorio mediado por estos receptores CB1
sobre las neuronas monoaminérgicas podría explicar el efecto
observado tras la administración de antagonistas/agonistas in-
versos de este receptor tal como el rimonabant. Por otro lado,
la acción de los compuestos cannabinoides sobre otros circui-
tos neuronales de influencia a su vez sobre el monoaminérgico
podría explicar el efecto mediado por las dosis altas de agonis-
tas cannabinoides. Un mecanismo compatible con este hecho
consiste en la inhibición de las neuronas gabaérgicas mediada
por la activación de los receptores CB1 situados sobre las
mismas (Pistis y cols., 2002). Este hecho podría dar lugar a la
disminución del tono inhibidor gabaérgico sobre las neuronas
monoaminérgicas y por tanto al incremento de su actividad en
determinadas áreas cerebrales.
En cualquier caso, la modulación monoaminérgica me-
diada por el sistema cannabinoide es compleja. El efecto de la
activación de los receptores CB1 parece ser dependiente del ni-
vel de estimulación/ocupación del receptor, del tono cannabi-
noide endógeno en las condiciones de estudio, del sistema de
neurotransmisión evaluado, así como de las diversas interac-
ciones sinápticas que puedan darse en el área. Por lo tanto,
resulta imprescindible elucidar los mecanismos de acción que
median los efectos opuestos en los niveles de monoaminas ob-
servados tras la administración de compuestos cannabinoi-
des.
15.6. Fármacos cannabinoides para el tratamiento de la depre-
sión. Perspectivas de futuro
En cuanto a la potencialidad de los diferentes compuestos
que modulan el sistema cannabinoide para formar parte de una
hipotética terapia antidepresiva existen algunas evidencias. Por
un lado, el consumo prolongado de cannabis se ha asociado en
numerosas ocasiones a la aparición de cuadros depresivos
(Degenhardt y cols., 2003). Por otro lado se ha descrito que un
porcentaje de pacientes que toman de manera crónica rimona-
266
L URIGÜEN, JE ORTEGA Y LF CALLADO
bant para tratamiento de la obesidad presentan como efectos
adversos ansiedad y depresión (Scheen y cols., 2006). Incluso,
se ha postulado que el tratamiento con rimonabant podría in-
crementar el riesgo de suicidio en determinados pacientes
(Christensen y cols., 2007).
De todas estas evidencias se puede concluir que el con-
sumo crónico de dosis aparentemente elevadas de cannabinoi-
des o de antagonistas/agonistas inversos no parece presentar
grandes expectativas de comportarse por si solos como antide-
presivos. Sin embargo queda por dilucidar si el incremento mo-
derado de la actividad cannabinoide mediante la utilización de
diferentes fármacos cannabinoides (dosis bajas de agonistas
cannabinoides, inhibidores de la recaptación de anandamida o
inhibidores de la FAAH) podría ser beneficioso para el trata-
miento de la depresión.
Por otro lado, algunos autores postulan que la administra-
ción de antagonistas de los receptores CB1 podría ser beneficio-
sa para tratar de acelerar o incluso potenciar la respuesta a los
fármacos antidepresivos clásicos. Así mismo, los antagonistas
selectivos de los receptores CB1 pudieran ser también de utili-
dad en el tratamiento de algunos síntomas asociados a la de-
presión como la impulsividad o los deficits cognitivos (Witkin y
cols., 2005). Finalmente, la eficacia demostrada por el rimona-
bant en el tratamiento de la obesidad o la adición a algunas
drogas de abuso pudiera ser de ayuda en reducir la ganancia de
peso asociada a algunos tratamientos antidepresivos y en el tra-
tamiento de pacientes con patología dual (Witkin y cols., 2005).
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Autores
Francisco J. Álvarez
Laboratorio de Apoyo a la Investigación. Hospital Universitario
Fundación Alcorcón. Budapest, 1. 28922-Alcorcón. (CIBERNED)
CB06/05/1109-Madrid.
Ángel Arévalo-Martín
Laboratorio de Neuroinflamación, Unidad de Neurología Expe-
rimental. Hospital Nacional de Parapléjicos – SESCAM. Finca
La Peraleda s/n, 45071-Toledo.
Francisco Arias
Unidad de Psiquiatría. Fundación Hospital Alcorcón. Budapest, 1.
28922-Alcorcón. (CIBERNED) CB06/05/1109-Madrid.
Cristina Benito
Laboratorio de Apoyo a la Investigación. Fundación Hospital Uni-
versitario Alcorcón. Budapest, 1. 28922-Alcorcón. (CIBERNED)
CB06/05/1109-Madrid.
Fernando Barrendero
Laboratori de Neurofarmacologia, Departament de Ciències Expe-
rimentals i de la Salut. Universitat Pompeu Fabra, PRBB, C/ Doc-
tor Aiguader 88, 08003 Barcelona.
Luis F. Callado
Departamento de Farmacología, Universidad del País Vas-
co/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU) y Centro de Inves-
tigación en Red de Salud Mental, (CIBERSAM)
272
Dolors Capellá
Fundació Institut Català de Farmacología. Universitat Autónoma
de Barcelona.
Ana Isabel Castillo
Laboratorio de Apoyo a la Investigación. Fundación Hospital Uni-
versitario Alcorcón. Budapest, 1. 28922-Alcorcón. (CIBERNED)
CB06/05/1109-Madrid.
Elena Castro
Universidad de Cantabria. Dto. De Fisiología y Farmacología.
Santander.
Fernando Correa
Grupo de Neuroinmunología; Departamento de Neurobiología
Funcional y de Sistemas; Instituto Cajal; CSIC, Madrid.
Inés Díaz Laviada
Universidad de Alcalá. Dto. de Bioquímica y Biología Molecular.
Marta Duran
Fundació Institut Català de Farmacología. Universitat Autóno-
ma de Barcelona.
Emilio Fernández Espejo
Departamento de Fisiología Médica y Biofísica. Facultad de
Medicina. Universidad de Sevilla. Avd. Sánchez Pizjuán, 4.
41009-Sevilla
Javier Fernández-Ruiz.
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular III y
CIBERNED, Facultad de Medicina, Universidad Complutense,
28040-Madrid.
Moisés García
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular III y
CIBERNED, Facultad de Medicina, Universidad Complutense,
28040-Madrid.
AUTORES
273
Daniel García-Ovejero
Laboratorio de Neuroinflamación, Unidad de Neurología Expe-
rimental. Hospital Nacional de Parapléjicos – SESCAM. Finca
La Peraleda s/n, 45071-Toledo.
Carlos Goicoechea
Universidad de Rey Juan Carlos. Facultad de Ciencias de la
Salud. Unidad de Farmacología. Universidad Rey Juan Carlos
Avda de Atenas s/n, Alcorcón E-28922-Madrid.
Juan José Gorgojo
Unidad de Endocrinología. Fundación Hospital Alcorcón. Buda-
pest, 1. 28922-Alcorcón. (CIBERNED) CB06/05/1109-Madrid.
Carmen Guaza
Grupo de Neuroinmunología; Departamento de Neurobiología
Funcional y de Sistemas; Instituto Cajal; CSIC, Madrid.
Manuel Guzmán
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I y CIBERNED,
Facultad de Biología, Universidad Complutense de Madrid.
Eva de Lago
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular III y CIBERNED,
Facultad de Medicina, Universidad Complutense, 28040-Madrid.
Rafael Maldonado
Laboratori de Neurofarmacologia, Departament de Ciències
Experimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, PRBB,
C/ Doctor Aiguader 88, 08003 Barcelona.
Maria Isabel Martín
Universidad de Rey Juan Carlos. Facultad de Ciencias de la
Salud. Unidad de Farmacología. Universidad Rey Juan Carlos
Avda de Atenas s/n, Alcorcón E-28922-Madrid.
José Martinez-Orgado
Laboratorio de Apoyo a la Investigación. Hospital Universitario
Fundación Alcorcón. Budapest, 1. 28922-Alcorcón. CIBERNED
CB06/05/1109-Madrid.
274
Leyre Mestre
Grupo de Neuroinmunología; Departamento de Neurobiología
Funcional y de Sistemas; Instituto Cajal; CSIC, Madrid.
Eduardo Molina-Holgado
Laboratorio de Neuroinflamación, Unidad de Neurología Expe-
rimental. Hospital Nacional de Parapléjicos – SESCAM. Finca
La Peraleda s/n, 45071-Toledo.
Jorge E. Ortega
Departamento de Farmacología, Universidad del País Vas-
co/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU) y Centro de Inves-
tigación en Red de Salud Mental, (CIBERSAM)
Ángel Pazos
Universidad de Cantabria. Dto. De Fisiología y Farmacología.
Santander.
Ruth Pazos
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular III y
CIBERNED, Facultad de Medicina, Universidad Complutense,
28040-Madrid.
José Antonio Ramos Atance
Dto de Bioquímica y Biología Molecular III y CIBERNED. Facultad de
Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid. España.
Julián Romero
Laboratorio de Apoyo a la Investigación. Fundación Hospital Al-
corcón – CIBERNED. C/ Budapest 1. 28922. Alcorcón. Madrid.
Onintza Sagredo
Dto de Bioquímica y Biología Molecular III y CIBERNED. Facul-
tad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid.
España.
Cristina Sánchez
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I y CIBERNED,
Facultad de Biología, Universidad Complutense de Madrid.
AUTORES
275
Rosa María Tolón
Laboratorio de Apoyo a la Investigación. Hospital Universitario
Fundación Alcorcón. Budapest, 1. 28922-Alcorcón. (CIBERNED)
CB06/05/1109-Madrid.
Leyre Urigüren
Departamento de Farmacología, Universidad del País Vas-
co/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU) y Centro de Inves-
tigación en Red de Salud Mental, (CIBERSAM)
Guillermo Velasco
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I y
CIBERNED, Facultad de Biología, Universidad Complutense de
Madrid.
Rebeca Vidal
Universidad de Cantabria. Dto. De Fisiología y Farmacología.
Santander.